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《浙江大学》 2001年 博士论文
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茶儿茶素对肾炎的药效及其机理研究

胡秀芳  
【摘要】: 本论文用动物模型和细胞模型研究了茶儿茶素对肾病的药效与药理。首先, 研究了茶儿茶素对家兔C-BSA和Masugi两种肾炎模型的药效,及对水负荷家兔 肾功能的影响。继而,研究了茶儿茶素对小鼠免疫和炎症的作用,及对氧化应激 (H_2O_2、As~(3+)和Cr~(6+))细胞(正常肾细胞Vero和肿瘤肾细胞786-0)凋亡模型的 影响。结果分述如下: 1.茶几茶素对家兔水负荷和肾炎模型的作用 药效实验表明,茶儿茶素对水负荷家兔和肾炎家兔有明显的疗效。对于水 负荷家兔,茶儿茶素在大(137mg/kg)、中(68mg/kg)、小(34mg/kg)剂量下均 有显著的利尿作用,且大、小剂量间差异显著,有明显的量效关系(p<0.01),利尿 峰时为用药后2~2.5h。利尿剂——氢氯噻嗪(5.7mg/kg)的利尿作用弱于大剂 量茶儿茶素(p<0.05),峰时为0.5~1.0h。可见,大剂量茶儿茶素显著增强水负荷 家兔肾脏的滤过功能,利尿效果强于氢氯噻嗪,且药效更持久。 茶儿茶素对家兔C-BSA和Masugi两种肾炎模型均有良好的疗效。大(306 mg/kg)、中(102mg/kg)、小(34mg/kg)剂量茶儿茶素明显降低尿蛋白、血清 肌酐及尿素氮含量(P<0.05或P<0.01);抑制C-BSA肾炎的血清免疫复合物形 成(CIC,P<0.05);减轻肾小球肿胀、细胞增生、血栓形成及白细胞浸润,修复 肾小球病理改变;大、小剂量间差异显著,具有剂量-效应关系。大剂量茶儿茶 素的效果强于地塞米松。可见,茶儿茶素明显减轻肾炎的症状。 上述结果表明茶儿茶素在肾病防治中有潜在价值。继而,根据目前关于肾炎 的发病机理,研究茶儿茶素对肾病的药理。 2.茶儿茶素对免疫和炎症的作用 免疫机理是肾炎的始发机理,控制免疫水平是预防肾炎的重要措施。本课题 组以前的研究表明,粗儿茶素或茶提取物对免疫低下的动物(如荷瘤小鼠),表 现增强免疫的作用;对于正常小鼠,则增强细胞免疫,而抑制体液免疫。本研究 中茶儿茶素对正常小鼠的兔疫均表现抑制作用。茶儿茶素剂量为 31 omghg、 155mg/kg、77.4mgdig时,明显抑制小鼠血清溶菌酶及腹腔巨噬细胞的活性 D O<00);抑制小鼠红细胞*3b受体花环和IC花环的形成O<0刀5及P<0刀1);抑D D 制小鼠总T细胞花环和h花环的形成(P<0刀1\大、小剂量间差异显著,存在明D D 显的量效关系。大剂量茶儿茶素明显抑制小鼠脾细胞产生抗体的能力。地塞米松D ①.3<ghg)对上述免疫指标的抑制效果不及茶儿茶素…功刀5)可见,茶儿茶 D 素显著抑制小鼠的非特异性免疫和特异性免疫;且其抑制效果优于地塞米松。D D 用角叉菜胶致大鼠足路炎性肿胀法和纸片肉芽肿法研究大、中、小剂量D 份omghg、180mghg、90mg/kg)茶儿茶素的抗炎作用。结果,茶儿茶素剂量依 D 赖性地抑制角叉菜胶诱发的大鼠急性炎症,大剂量茶儿茶素效果优于阿司匹林。D D 对于纸片所致的肉芽肿亚急性炎症,只有大剂量茶儿茶素才有抑制作用,且效果D D 不及地塞米松。可见,茶儿茶素显著抑制急性炎症模型,而对亚急性炎症模型的D l 以比几、As‘“和 Cr’”应激建立细胞凋亡模型。MTT测定结果显示:H,0,、As‘“和 l ICr”呈时间和剂量依赖性抑制细胞活力,三者对 Vero细胞的半抑制浓度(IC。。)l 分别为178.spM、155.6pM和9.SUM;对786-0细胞的IC。。分别为125.6pM、77.spM 和 8.6pM。H*(50pM/24h)、As‘”(80pM/24h)、Cr’”(ZUM/24h或 400pM/Zh)分 l 别应激处理 Ve。o和 786-0细胞,24h后,荧光显微镜、流式细胞仪和 DNA电泳 l l 检测,发现细胞 DNA和 RNA凝聚浓缩,进而产生凋亡小体,出现典型的 G-1亚峰 l l 及 DNA梯形条带。可见,以上氧化应激诱导细胞了凋亡,借此氧化应激细胞凋亡 l D 模型进行以下研究。D l 茶儿茶素及其单体对VerO细胞和786-0细胞的毒性实验表明,低浓度促进细l 胞生长,高浓度抑制细胞活力,茶儿茶素、EGCG、ECG、EGC对Vr细胞n。nD 分别为:233卜合1、17工lpg/nil、136.3pg/nil和112.spg/ffil:对旭6-0的1Q。分 别为:Zm.7卜咖二134.印咖L 11O.sll咖1和98.叫咖1。茶儿茶素及其单体对 D 两种细胞的毒性大小为:茶儿茶素<****、**G<**G,786-0细胞的毒性敏感性D l 大十VeO细M。l 121 l 根据 IC。。,在非毒性浓度范围研究茶儿茶素及其单体对应激细胞凋亡模型的 l 影响。结果:叨V钉ml茶儿茶素显著抑制几A和k’”应激诱导的W*细胞凋亡, l 但对同样应激引起的 786—0细胞凋亡没有保护效果。另外,茶儿茶素对 AS‘”诱导


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