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二氧化硅诱导肺细胞间隙连接功能下调及其分子机制的研究

毛国根  
【摘要】: 间隙连接细胞间通讯(gap junctional intercellular communication, GJIC)是细胞通讯的的重要内容,通过细胞间离子和分子的共享传递生 长抑制/增殖信息,发挥细胞繁殖增生和转化控制的重要调节作用。 GJIC功能下调(downregulation)可引起细胞持续性增殖和转化,而改 善GJIC功能可以对细胞的增殖和转化产生明显的抑制效应。 GJIC的结构单位由连接子(connexon)组成,其功能蛋白成份 是连接蛋白(connexin,Cx)。视其功能在细胞膜上定位呈点状分布 (punctate distribution)和/或呈斑片状、聚集分布(plaques),对GJIC 功能有重要调节作用。而且有越来越多的证据证明,间隙连接蛋白Cx 基因本身是肿瘤抑制基因的一大家簇。所以Cx蛋白的表达(数量) 及其在细胞膜上的定位,同样与细胞增殖及细胞转化直接相关。有报 道,动物和人肺组织表达Cx43,不(或低)表达Cx26或Cx32等。目 前认为,Cx43是正常人肺细胞(上皮和间质细胞)间隙连接通道的 主要成份。 理论上,GJIC功能的抑制,可以发生在细胞粘连的缺失或细胞 突变、以及Cx基因mRNA转录下调、Cx基因mRNA翻译过程或翻 译后修饰异常。具体地说,肺细胞GJIC功能下调,可以在功能蛋白 —Cx43基因mRNA转录、Cx43蛋白细胞膜上定位和组构、Cx43蛋 白表达和磷酸化(NP、P_1、P_2、P_3)水平上进行调控。 二氧化硅吸入导致矽肺的发生、发展,实质就是SiO_2作用于肺组 织,引发肺间质成纤维细胞的持续性增殖和胶原大量合成。但其生化 和细胞学机制尚未明确。近年来的研究热点是肺泡炎细胞群(巨噬细 胞、淋巴细胞、中性粒细胞)产生的细胞因子与成纤维细胞的相互关 系。目前认为,SiO_2刺激肺泡巨噬细胞(AMs)产生的细胞因子等各 l 种活性物质,如 PDGF,IGFI和 FGF是肺纤维化发生的直接因素。 D 但有关这方面报道结论不尽相同,主要是各细胞因于在纤维化发生的 -具体效应份量,及其错综复杂的关系,目前尚难以搞清;细胞因子对 D 成纤维细胞胶原合成和增殖作用机理也是不清楚的。 I 本学位论文拟在上述研究和推论的基础上,研究肺成纤维细胞和 l 肺泡上皮细胞 GJIC功能下调与矽肺纤维化发生的关系,及其下调机 ]制,包括CX43蛋白的定位的三维重建、CX43蛋白表达和CX43蛋白 D 磷酸化状态,来探索矽肺纤维化及矽肺相关肺癌发生的机理。 D 第一部分:二氧化晌蹦纤维化发生的体外研究细胞学模型建立 D 不同剂量的a。刺激大鼠旧D拍泡巨噬细胞NMS)及佛波酯 】(PMA)诱导分化 THP*(具有肺巨噬细胞特性的人血单核细胞株) l 细胞培养上清液,分别作用于中国仓鼠肺成纤维细胞KHL)和貂肺上 l 皮细胞(CCL64X 采用四哇盐(MTT广色法测定其增殖效应。其中 IPMA-primed THP-1细胞为 AMs平行对照(paralleled control),以 l 提高实验的重复性。结果显示,在 0,50,100,200,500 pglml SIO。 l 浓度范围,5%SIOZ刺激 AMs和 10%SIOZ刺激的 PMAprimed ITHP1细胞上清液分别作用于CHL和CCL64细胞,均可引起细胞l 增殖,从 200 pglml开始有显著意义,并存在剂量-效应关系。10% SIO。刺激AMS的上清液作用CHL和CCL64细胞,则抑制细胞的 l 增殖。可以认为,5%SIOZ刺激的 AMs上清液和 10%PMA中rimed THP1细胞上清液作用于CHL和CCL书4,建立的体外细胞模型在 矽肺纤维化发生和矽肺相关肺癌的研究中有应用前景。D 核仁组成区相关的嗜银蛋白(aFgyroPhilic nuclear oFganlzer regions,Ag-NOR)是具有调节细胞 rDNA转录功能的一组酸性非 组蛋白,可以作为 rDNA转录活性标志,目前己广泛应用于研究细 l 胞生长活性,是反映细胞增殖的良好指标。即Ag-NOR数目与细胞 的增生活跃程度有关,其含量越高,表明细胞增殖越快。AgNOR 颗粒呈两种形态,一种呈团块状,即主核仁中的Ag-NOR颗粒(以 均数mAg-NOR表示,反映细胞倍体\另一种为散在于细胞核内的 较小的银染颗粒,即卫星Ag利OR(以分散度dAg利OR表示,反 映细胞增殖人 SjOZ刺激的PMA个rimed THP*细胞上清液对CHL 细胞AgNOR形态特征计数:油镜下,可见opglml剂量组以主核仁 中的 AgNOR颗粒为主,卫星核仁中 Ag-NOR颗粒较少。随着 SIOZ 31 l 剂量浓度的增加,mAg-NOR和dAg-NOR逐渐增多,呈


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