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《浙江大学》 2001年
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P糖蛋白在胆囊癌中的表达及其与P53蛋白表达相互关系

沈蔚  
【摘要】: 研究背景:肿瘤化疗是肿瘤临床治疗的一个重要手段。 然而肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性是癌症化疗失败的重要 因素。主要表现为MDR现象,即肿瘤细胞一旦对一种化疗 药物产生耐受,对其他结构及功能不同的化疗药物也产生耐 受。最新的细胞和肿瘤分子生物学领域内突破性的研究进展 发现,多药耐药的产生与其基因mdr-1过度表达一种P-糖蛋 白(P-glycoprotain,PgP)有关。而抑癌基因P53异常表达在 肿瘤的发生发展过程中起重要作用。有关P53异常表达与 mdr-1基因表达关系的研究,国内在这方面工作不多。本研 究应用免疫组化方法连续切片测定胆囊癌中PgP,P53的表 达,以探讨它们在胆囊癌中的表达是否与癌肿的生物学行为 相关,以及两者之间表达的相互关系,了解这些基因在胆囊 癌多药耐药中的不同作用,探讨它们在预测胆囊癌对化疗敏 感性及判断预后中的价值。 浙江大学医学硕士学位论文 三 材料和方法:本组41例胆囊癌,其中35例为1995一 2000年金华市中。C医院肝胆外科手术切除病例;6例为 1995一2000年金华市人民医院肝胆外科手术切除病例。男 17例,女 24例;年龄 40——83岁。所有患者术前均未经化疗 及放疗,胆囊癌标本为 10%中性福尔马林固定、石腊包埋的 存档组织块,重新制备4urn连续切片分别供免疫组织化学染 色用。另外选取40例慢性胆囊炎病例作为对照组。其中男 性 16例,女性 24例,年龄从 30岁到 79岁。免疫组化方法 采用 SP法(过氧化酶标iM链霉素卵白素染色方法),免 疫组化结果判断和评价参照Verrelle等的评价标准。 结果:本组免疫组化样本中出现的阳性信号与预期信号 一致,背景清晰;阴性对照呈现阴性结果。PgP染色阳性主 要定位于胞浆中。本组病例中,PgP在胆囊癌中的表达为 56.l%,明显高于慢性胆囊炎组织中的表达(7.5%),其差 异具有统计学意义(P叩刀1)。P53阳性定位于细胞核;阳 性表达率为 46.3%,明显高于慢性胆囊炎组织中的表达,也 具有统计学差异。在不同的病理类型;分化程度;浸润转移 勺病例中,PgP、P53 勺表达不存在统计学差异(P>0.05)。 在19 例P53表达阳性白月囊癌中即P阳性率为89.470,明 显高于 P53表达阴性的胆囊癌,胆囊癌中 P53异常表达与 mdr刁表达呈显著正相关。 讨论:耐药现象是化疗所面临的最常见和最棘手的问 题,其结果是化疗对肿瘤病人无效或疗效降低。多药耐药性 (MDR)是肿瘤细胞对许多常用化疗药物产生抗药性和交叉 耐药的能力。即肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现抗药性的同 时,对其他结构不同、作用部位不同的抗肿瘤药物也具有抗 药性。多药耐药的肿瘤细胞的一个明显生化特征是mdr·刁基 因编码的PgP过度表达。 PgP是1976年Ling等首先在耐药的中国仓鼠卵巢 (CHO)细胞中发现的一种分子量为门OM的膜糖蛋白,已 证实其表达与肿瘤细胞的耐药程度正相关;是一个能量依赖 性膜转运泵,能逆浓度将细胞内多种mdrl相关脂溶性化疗 浙江大学医学硕士学位论文Z 药物泵出细胞外,使细胞内药物蓄积减少,从而产生耐药。 研究表明 PgP表达程度与耐药程度成正比。 本研究对41例未经任何药物化疗的胆囊癌组织标本的 PgP表达进行检测,结果表明胆囊癌组织中的即P阳性率与 慢性胆囊炎组织比较具有显著差异(P功刀1)。国外有报 道,起源于肝,肾及消化道组织的肿瘤具有原发的MDR, 来源于上述器官的恶性肿瘤PgP表达均有增高。本组胆囊癌 患者术前未接受任何形式抗肿瘤治疗,并在肿瘤组织中呈现 PgP表达增高;提示 PgP在胆囊组织恶变过程中表达增高, 而这可能是胆囊癌患者术后常规药物化疗失败的主要原因。 有研究认为mdr刁基因过度表达,不仅涉及到耐药;而 且也是癌细胞生物学行为进一步恶化的指标,肿瘤的原发性 MDR多发生于分化不良型肿瘤中。但本实验发现,PgP表 达与胆囊癌的病理类型,分化程度,浸润转移无相关性(X‘ 检验广 说明PgP表达阳性并不能反应肿瘤的分化和浸润程 度;只能代表其耐药性强弱,因此在选择化疗方案时应避免 应用MDR能捂抗的药物。 正常人体中 P53基困为一抑癌基因,编码 50kda的核蛋 白。野生型P53蛋白与DNA有很高的亲和性,抑制DNA合 成和复制,从而抑制细胞增殖。野生型P53蛋白的半衰期较 短;不易检测;而突变型P53蛋白由于构象发生改变,对 **A亲和性下降。抑制细胞增殖能力减弱,半衰期延长, 在细胞稳定性增加,能被常规免疫组织化学方法检测。P53 基因突变和P53蛋白在组织中表达是相一致的。有学者研究 发现,野生型P53基因能抑制mdr刁基因转录,减低PgP生 成;而突变型 P 5 3基因能激活 mdr刁基因的启动子,促进 mdrJ基因的表达。我们也观察到胆囊癌中P53过表达与 PgP表达呈正相关,提示 P53过表达可以增强 mdr八基困表 达,从而使胆囊癌细胞获得MDR表型,促进细胞耐药。但 本组中P53表达阴性的胆囊癌中仍有12例PgP表达?
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R735.8

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