血管生成抑制剂及联合化疗对胃癌生长抑制的研究

宋震亚  

【摘要】： 研究背景 胃癌是常见恶性肿瘤，其发病率及死亡率仍居各种肿 瘤的前列。尽管有关胃癌的基础理论和临床研究取得了一定的成果， 但胃癌的诊断治疗进展甚微。其关键是如何较好地判断与控制胃癌的 浸润和转移。根据Folkman理论，肿瘤生长可分为两个阶段，即肿瘤 的克隆增殖期（无血管期）和血管形成期。新生血管是肿瘤生长和转 移的形态学基础。在无血管期肿瘤生长限于很小体积时（＜2-3mm~3）， 极少发生转移，随着肿瘤迅速增加至临界的细胞数值，可造成肿瘤微 环境始终处于相对缺氧状态，由此启动肿瘤产生促内皮细胞增殖和迁 移的一系列血管生成因子，导致肿瘤新生血管形成（angiogenesis）。 这不仅为肿瘤提供充足的营养使之短时间内体积增大数倍、数百倍， 同时可源源不断向宿主输送肿瘤细胞，导致肿瘤恶性生长和转移。 血管生成过程涉及一系列形态学及生化学改变。形态学改变包括 内皮细胞激活，降解基底膜、内皮细胞的定向运动和增殖、新生微血 管、内皮细胞新的基底膜合成、血管腔产生、芽式生长并形成血管襻 等一系列步骤。其生化学改变涉及许多血管生成因子、细胞因子及其 抑制因子之间的调节失衡。目前已分离和纯化了20多种血管生成因子 和相关因子。主要包括血管内皮细胞生长因子（VEGF，Vascular Endothelial Growth Factor）、酸性及碱性成纤维细胞生长因子 浙江大学博土学值论文 —— （aFGF；bFGF）、血管生成素（sngiogen）、月盘生长因子（PIGn、表 皮生长因子忙GF卜 白介素七、肿瘤坏死因子叫TNF。）等，其中VEGF 被认为是作用最强、特异性最高的调控因子。VEGF是由两个相同亚 基以二硫键交联结合成的二聚体糖蛋白，具有五种不同的变异体， VEGF165是最主要的形式。VEGF具有增加血管通透性的作用；能刺 激血管内皮细胞蹦。促进血管形成，是一个特殊的促内皮细胞分裂 素。VEGF的表送厂饺见于非肿瘤的病理过程中，研究表明肿瘤细胞 能合成并周期性分泌VEGF，然后与血管内皮细胞上的VEGF受体结 合，促进肿瘤新生血管形成。目前己发现在脑肿瘤、卵巢癌。黑色素 瘤。肺癌。膀眯癌、子宫内膜癌、大肠癌、肝癌中呈高表达。其表达 与作用受缺血缺氧环境的调节，井可能与转化生长因子p （TGFX 血小板源性生长因子（PDGFXNO、癌基因及抑癌基因ras、P53等 有关。利用免疫组化方法己发现胃癌组织中有VEGF蛋白表达，但 VEGF；65ffiRNA表达状况，其与胃癌的生长方式、浸润深度及淋巴结 转移的关系、了解甚少。尤其是诱生型一氧化氮合酶（iNOS）在 VEGF 表达中的调控作用，末见报道。 同时针对血管生成过程的各个环节及其生化改变，研制血管生成 抑制剂，控制肿瘤生长与转移，己成为当今肿瘤治疗研究的新热点。 进展期胃癌缺乏有效的综合治疗措施，抗血管生成治疗可能给进展期 胃癌治疗带来新的前景。血管生成抑制剂针对不同的作用靶点，可大 致分为四种：（1）阻断内皮细胞降解周围基质的能力；（2）直接抑制 内皮细胞的功能；（3）阻断血管生成因于的合成和释放，桔抗其作用； 叶）阻断内皮细胞表面整合素的作用。这种治疗方式不同与传统的细 胞毒药物，有其优越性。TNP－470是一种人工合成的烟曲霉素衍生物， 体内外具有强烈的抑制内皮细胞增殖和血管形成的作用，抑制多种人 肿瘤如乳腺癌。大肠癌、肝癌、前列腺癌、颅脑肿瘤及黑色素瘤等肿 瘤在裸鼠体内的血管生成。生长和转移。但是单一的抗血管生成治疗， 并不能使大多数肿瘤消退，因此与细胞毒药物联用，可能是有效提高 抗肿瘤作用的新策略。目前己有少部分体内外有关大肠癌、乳癌。肺 癌联合治疗的文献，但有关胃癌的TNP。470联合化疗的报道甚少。

【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2001
【分类号】：R735.2
【DOI】：CNKI:CDMD:1.2001.000317
【目录】：

全文下载： CAJ格式
不支持迅雷等加速下载工具，请取消加速工具后下载

CAJViewer7.0阅读器支持所有CNKI文件格式，AdobeReader仅支持PDF格式