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《浙江大学》 2002年
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结直肠腺瘤的微卫星不稳定性状态

程蕾  
【摘要】: 结直肠腺瘤是结直肠癌(CRC)发生发展过程中的早期阶段,被认为是CRC的癌前病变,可以分为遗传性和散发性两种类型,前者又包括象遗传性家族性腺瘤性息肉病(FAP)等。腺瘤的病理学类型主要有管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤和扁平腺瘤,其中以绒毛状腺瘤最容易进展为癌。 CRC的分子发病学机制研究已经确认了其发生的“多基因、多步骤”过程,由正常粘膜到畸形腺窝灶(ACF)到腺瘤至癌和浸润转移的过程涉及到多个癌基因和抑癌基因的突变和/或失活,如K-ras,C-myc等基因突变,APC、P53等抑癌基因失活、1p染色体缺失,及转移抑制基因nm23等的失活。某些CRC中的分子遗传学改变改变在腺瘤中也可以检测到。 一般认为从正常生理功能的细胞到肿瘤形成有两条途径:微卫星不稳定性(MSI)和染色体不稳定性(CIN)。错配修复基因被认为是机体基因组的“看守基因”,负责维护基因组的稳定性,其突变并非CRC发生所必须,但因其突变造成的基因组不稳定的状态则可以使其他对CRC来说的 浙江大学习士论文 匀鱼瓜刃月的鹏状况 “致命”基因,如APC的突变几率大大升高.微卫星不稳定性(MSI)是 MMR基因的突变的表型,被认为是肿瘤早期筛选的分子生物学标记.由 于这种重复序列的变化是由细胞核内DNA复制错误(RER)所造成的, 因此,将这些出现微卫星变化的肿瘤称为RER+肿瘤,目前已趋向于称之 为 MSI-H.对于 MSI-H肿瘤的判断标准目前趋于统一,有三种常用的标准: National Cancer Institute Wo巾shop的学者把 5个位点(B灯25、B灯26、 D55346、D25123、D175250)中有 2个以上定为 MSI-H;也有学者将 MSI-H 确定为 ; 30%的所检测位点在肿瘤组织与正常对照相比较时表现为 MSI; 多数研究者认为 BAT26是识别 MSI爿状态较为合适的指标.BAT26(h位 于hMSHZ基国的第5内含子,很少表现出多态性.有学者的研究中BAT26 判断 MSIH的准确率高达 99.4%;本实验对 BAT26位点采用了正常对照, 单纯以 BAT26作为判断MSI状态指标的准确率为 96.8O,也可以证实 BAT26作为判断MSI状态的独立指标的准确性. 腺瘤中微卫星不稳定性状况的研究结果显示,MSI改变率在0-10%之 间。而国内在这方面的研究极少. APC—p七atenin一化N信号转导途径和TGFp信号转导途径在CRC 发生发展过程中有相当重要的作用。生理状态下它们控制肠上皮细胞的生 长分化,维持其自稳,&。APC基困的突变是肿瘤发生的关键步骤;D55346 是位于 APC基因下游 30J0kb处的一个高度多态性的H核菩酸KA)重复序 列的微卫星位点,可以作为检测 APC突变的简便、可靠的指标。TGF6Rll 基困是第一个被发现存在编码序列微卫星不稳定性的基因[();小闪, 其突变造成TGFp信号转导途径的丧失. 刁p染色体的缺失对结直肠癌发生的影响也越来越引起人们的重视。 现已被认为是结直肠癌发生过程中早期阶段的又一早期事件。有人认为 5 淆江大学项士诀文 箔皿 石的u50状况 lp染色体上,特别是其末端可能存在一个或多个抑癌基困.运用lp染色 体上的微卫星位点来探索lp染色体在结直肠腺店中改变倩况以提示其在 结直肠癌发生过程中的作用在国内亦无相关报道. 本实验采用微切割一non一ssrn的方法检测了ss例ez个腺瘤标本 16个微卫星位点的 MSI状态.微切割枝术的应用可以选择性的挑出单一 细胞进行检测,从而避免不必要的其他细胞成分的干扰,更有助于结果的 精确性,还可以判断病变起始的不同阶段.我们实验室已经优化了微切割 细胞数量、PCR循环数、弓】物浓度等条件,成功的建立了微切割一PCR 方法.我们的结果为:腺瘤16个位点总的微卫星不稳定(MSI率为14.7o. 可以确定B吧6+的病例数为6例6个标本,占所有标本数的9.7o(6ffiZ), 即 MSI-H的阳性率为 9.7O.DIS228、DISNS、D25123、D55346、IGFllR(G)s、 IGFllR(CT)5、TGFPRH(g)3、TGFpRH()1。、hMSH3(A、TCF4()9等位点有 较高的突变率.D25123位于hMSHZ基因附近,而D55346又可以反映APC 基因的突变情况.可以椎断腺瘤中存在 lp染色体的异常、APC基因的改 变、MMR基因的改变和 TGFP信号转导途径可能有异常.我们选择的 IP 染色体上的4个微卫星位点?
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R735.3

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