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《浙江大学》 2002年
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卵巢粘液性肿瘤的hMLH1启动子甲基化的研究

胡旻  
【摘要】: 卵巢恶性肿瘤发生率居妇科恶性肿瘤的第三位,而死亡率却居第一位。由于解剖部位深陷于盆腔,缺乏有效的早期诊断手段,2/3的卵巢恶性肿瘤在初次诊断时已是晚期。因此,探讨卵巢恶性肿瘤的发生学对早期诊断卵巢癌和为卵巢癌的治疗提供新方法具有重要意义。 已知90%左右的卵巢恶性肿瘤为上皮性,卵巢上皮性肿瘤起源于卵巢表面生发上皮和由其形成的包涵囊肿,它们具有分化为各种mtlllerian管上皮的潜能,分别形成浆液性、粘液性和子宫内膜样肿瘤等。但是卵巢上皮性癌是直接起源于正常组织(de novo)还是前体病变,日前仍不清楚。 错配修复(mismatch repair,MMR)基因属于管家基因(housekeeping genes)。在遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposiS colonrectal cancer,HNPCC)中,错配修复基因的缺陷加速了肿瘤的多步形成的过程,造成错配修复基因的缺陷主要原因是生殖细胞的错配修复基因(主要是hMLH1和hMSH2)突变。然而,在散发性肿瘤中,错配修复基因的突变不足10%,这主要是因为在散发性肿瘤中微卫星不稳定现象主要是由于hMLH1启动子甲基化而导致转录失活引起的。在哺乳动物中,最主要的基因外(epigenetic)修饰方式是DNA甲基化,在基因或启动子区域的CpG岛的异常甲基化导致转录沉寂。在人肠、胃和子宫内膜等散发性肿瘤中,hMLH1启动子甲基化与MSI有关,这三种肿瘤常和HNPCC并存。用甲基化特异性PCR法、限制性内切酶法和DNA测序法测定hMLH1启动子的甲基化显示在大肠、胃和子宫内膜等散发性肿瘤中,存在hMLH1启动子甲基化,无hMLH1突变,与RNA和蛋白水平hMLH1表达缺乏有关。迄今未发现其它MMR基因如hMSH3、hMSH2和hMSH6的异常甲基化。癌细胞株的研究还证明hMLH1基因外的转录 2002年浙江人学硕1学位论义 沉寂和 Msl表型阳性之间有因果关系,在存在hMLHI启动子甲基化和 Msl(microsatellite instability)表型阳性的细胞株中,加入甲基化抑制剂不仅能够使hMLHI基因重新表达,而 且能够保存其错配修复活性。MMR系统的异常可能是肿瘤发生的早期事件。在癌前病变 如于宫内膜增生过长、溃疡性结肠炎和胃腺瘤中都存在hMLHI启动子甲基化,hMLHI启 动子甲基化是肿瘤形成过程中的早期事件。 肿瘤的形成是一个多个癌基因和抑癌基因参与的多步骤的过程,其中大肠癌的发生己 为从分于生物学水平理解癌症发生提供了的最有用模式之一。但对卵巢粘液性囊腺癌发 生、发展以及转移的基因事件仍不清楚,也极少见从基闲角度探讨其发生的报道。卵巢粘 液性囊腺癌主要有宫颈管买佣1肠型二种粘液细胞组成,临床利组织学发现其90%可并存正 常的良性上皮区域,良性、交界性和恶性粘液上皮可同时存在,在卵巢恶性肿瘤中,浆液 性癌多于粘液性,而交界性肿瘤中,粘液性多于浆液性,因而推测在部分卵巢粘液性肿瘤 中,良性和交界性病变可能是卵巢粘液性癌的前体病变。本研究选择经病理科组织学诊断 的卵巢良性、交界性、恶性粘液性囊腺肿瘤的石蜡包埋组织块作为研究对象,用PCR方法 观察hNHI启动于甲基化在各种卵巢粘液性肿瘤的表达倩况,及其与MSI之间的关系,探 讨MMR基因hMLHI启动子甲基化和MSI在卵巢粘液性肿瘤发生中的作用,为进一步探 讨上皮性卵巢癌发生学提供依据。 方法 1995-200年浙江大学医学院附属妇产科医院病理诊断为卵巢粘液性肿瘤的石蜡包埋 组织块共107例淇中恶性49例,交界性35例和良性23例)。所有标本均重新经妇科病理 学专家确诊。对应的止常组织取至于同一患者的卵巢、于宫内膜或输卵管。 用 PCR法分析MSI。选取 BAT-25、BAT-26、BAT40、D55346、D175250和 D2523 六个位点进行分析。 采用限制性内切酶酶切PCR法分析hMLHI启动子甲基化情况。 结果 1.卵巢粘液性肿瘤的hMLHI启动于甲基化:良性、交界性和恶性肿瘤的hMLHI启动于甲 基化①l性率分别为4.30/off/23)、14.3o/ofsl35)和36.70/K18/49)。其中恶性组与交界性、良性 3 2002年浙江人学硕D:学位论义 组之间存在显著性差异…=0刀23,0刀04),交界性和良性组之间无显著性差异(p-0.438)。 2.卵巢粘液性肿瘤的MSI:良性、交界性和恶性肿瘤的MSI表型川性率分别为4.3%(l/23)、 8.6%(3/35)和16二%(8/49)。良性、交界性、恶性的MSI表型阳性有上升趋势,但统计分析 结果提
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R737.31

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