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《浙江大学》 2002年
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IGF-Ⅱ与MMP-9在原因不明不孕症患者子宫内膜的表达及其性激素调控

吴瑞瑾  
【摘要】: 子宫内膜仅在一个极短暂的“着床窗口期”允许胚胎着床,过早或过晚则拒受胚胎。子宫内膜对胚胎容受性的概念早在50年代就已提出,近年来,随着分子生物学和细胞免疫学技术的飞速发展,人们开始从分子水平探讨胚胎与子宫内膜之间复杂的信号识别和相互作用在胚胎着床过程中的作用,探讨激素调节胚胎着床期子宫内膜同步成熟的机理。 原因不明不孕症是指不孕夫妇双方通过标准检查程序仍未明确不孕原因者,约占不孕症患者的10-20%。长期以来其不确切的病因及非针对性的治疗一直困扰着有关学者及临床工作者。随着围着床期调节因素研究的不断深入,发现子宫内膜局部调节失衡导致子宫内膜容受性下降可能是原因不明不孕症的病因之一。 近年来的研究发现,人类子宫存在完整的胰岛素样生长因子(IGF)系统,在局部以自分泌和旁分泌的方式发挥重要的调节作用,与子宫内膜的增殖、分化、代谢及胚胎种植等密切相关。IGFs在子宫内膜呈周期性表达,IGF-Ⅰ在月经周期子宫内膜增生期表达为主,而IGF-Ⅱ主要在黄体期尤其在黄体中期表达最高,其表达高峰与种植窗期的吻合提示其在胚胎种植中的作用。IGF-ⅡmRNA在侵入的滋养层固定的绒毛柱体呈梯度形式高表达,侵入最前端浓度最高,提示IGF-Ⅱ在滋养层侵入中的作用。其生物学功能主 浙江大学博士学位论文 要通过与特异性的靶细胞表面的 IGF受体(IGF型受体和 IGFll型受体)结合而实现 的。尽管IOF 11在于宫内膜周期性变化和妊娠中的作用己有报道,但大多局限于动物研 究,迄今为止,关于 IGF 11在人于宫内膜种植窗的表达报道极少,IGF受体的研究不多, 意见不统一,尚未见IGF 11及其受体在原因不明不孕症患者于宫内膜的表达及其与种植 关系的报道。 胚胎植入的关键步骤之一是极滋养层细胞对着床部位细胞外基质的降解。基质金属 蛋白酶(MMPs)可水解多种细胞外基质成分,与组织重塑有关。近期研究发现子宫内 膜分泌MMPS,与月经发生、内膜重建、内膜血管形成、排卵、胚胎植人等有关。有研 究发现,免疫活性的MMP仅在晚增殖期及排卵后的腺上皮丰富表达,动物研究发现 MMI,.9在排卵后特异表达于胚胎着床区,提示可能参与胚胎种植窗期重要的调节作用。 人体内MMP受到基因转录水平、翻译后水平、酶原激活、组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMPs)的调节,同时也受到酶、激素、生长因子等的作用。迄今为止,未见MMPg、 TIMPI在原因不明不孕症患者种植窗期于宫内膜的表达及其与于宫内膜容受性关系的 报道,未见 MMPg与 IGF 11及其受体的相关性报道。 中西医结合是治疗不孕症常用的一个方法。养精种玉汤具疏肝补肾之功效,可作用 于辨证属肝肾不调的不孕症妇女。养精种玉汤是否可作用于子宫内膜,引起分于生物学 的变化则未见报道。 本研究拟采用逆转录聚合酶链反应(RTPCR)技术,以正常生育妇女作为对照组, 检测原因不明不孕症患者养精种玉汤治疗前后黄体中期子宫内膜 IGFll、IGF-IR、 在 IGF 11R、MMP习、TIMPI、雌激素受体爬RX孕激素受体oR)等 mMA的半定量表 达:用原位杂交(!SH)技术对子宫内膜*卜H、MMP乃、n*P刁mRN进行定位; 同时行组织学诊断并检测同期血清EZ、P浓度,旨在明确原因不明不孕症患者与正常 对照组黄体中期子宫内膜*F-11、IGF-IR、IGF-IIR、MMI,9、TIMPMP-1、ER、PRmRNA 表达的差异,探讨!GF 11、MMP-9等基因的表达对原因不明不孕症子宫内膜容受性的影 响及性辙素调控、中药治疗可能的分子机理。本研究还通过人子宫内膜细胞原代培养, 2 浙江大学博士学位论文 原位杂交观察 IGF-11、MMP-9、TIMP-lmRNA的定位表达,应用 RT-PCR观测不同浓 度门-P雌二醇、黄体酮对体外培养的人子宫内膜细胞 IGF 11、IGF-IR、IGF 11R、 MMP.9、TIMP.lmANA表达的影响,从而建立了一个稳定的、可重复的子宫内膜内分 泌功能离体模型,以探讨性激素对!GF 11、MMPg等的调控。 第一部分IGF-11与MMP-9在原因不明不孕症患者子宫内膜 的表达及其性激素调控的临床研究 为探讨原因不明不孕症患者与对照组于宫内膜!GF 11与MMP-gmRNA等表达差异 和血清性激素变化的关系及对子宫内膜容受性的影响,探究养精种玉汤治疗原因不明不 孕症的疗效及分子机理,本研究采用原位杂交、RTPCR技术检测 15例正?
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