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《浙江大学》 2002年
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成人急性白血病患者骨髓血管新生及相关机理的实验研究和临床意义

叶琇锦  
【摘要】: 血管新生(angiogenesis),指从已存在的血管床中产生的新生血管系统。涉及胞外基质蛋白的降解,内皮细胞的激活、增殖、迁移等,是一个多步骤的过程。血管新生过程受到多种血管生成因子、细胞因子及其抑制因子之间的调控。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前研究最多、作用最强和特异性最高的血管新生调控因子,是特异性的促内皮细胞丝裂原。VEGF主要与其两个酪氨酸激酶受体,即fms样酪氨酸激酶(fins-like tyrosine kinase-1,FLT-1)和含激酶域插入片段受体(kinase-domain insert containing receptor,KDR)特异性结合,发挥其内皮细胞丝裂原的生物活性。已研究表明,许多实体瘤其生长、浸润和转移表现为血管新生依赖性。 急性白血病是源于造血系统干细胞水平的恶性克隆性疾病,是一种“液体”肿瘤,是否和实体瘤一样也存在血管新生现象?1997年,Perez-Atayde等首次报道,儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患者骨髓存在血管新生现象。近来国外对成人急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者骨髓存在血管新生有几篇文献报道,涉及急性淋巴细胞白血病患者骨髓血管新生仅有一篇,国内尚未见报道。成人急性白血病患者细胞VEGF及其受体FLT-1和KDR基因表达水平,患者细胞VEGF蛋白分泌水平在不同病期和不 浙江大学博土学位论文 同类型急性白血病之间是否有差异,患者骨髓液VEGF含量和骨髓微血管数之间 的关系等,在国内外尚未见阐明。高三尖杉酯碱(HomoM巾屿…nine,HHT)是 否也能使白血病细胞VEGF的表达下降,进而影响血管新生反应,发挥抗白血病 效应?国内外尚未见报道。 我们以95例急性白血病患者(包括初发未治70例,复发难治5例和骨髓缓 解 20例)和 15名正常成人骨髓活检组织标本为研究对象。采用免疫组织化学方 法,以兔抗人凝血因于皿相关抗原(Fattof h-RClatCd Afitigap VOfl illCbfalld Factofg vWF)多克隆抗体作为内皮细胞标记物,光学显微镜下(X 400,每个视 野代表面积为0.233nun刁计数全骨髓切片微血管数(将各个视野微血管数的平 均值定为该片的微血管数)。结果显示,初发未治组骨髓微血管数(23.09士3.741 X400视野)高于正常对照组(7.41士l.49/X44视野)及骨髓缓解组(8.40士l.20/ x400视野)中均<0.001),而骨髓缓解组骨髓微血管数仍高于正常对照组,其差 异有统计学意义(pod.05);初发未治组与复发难治组之间骨髓微血管数的差异无 统计学意义(p>0.05)。初发未治组中,骨髓微血管数在23例ALL患者与43例 急性非淋巴细胞白血病(acute nonlpophoblastic leukemia, ANLL)患者之间的差 , 异无统计学意义(23.90士4.14/x400视野vs 22石1士3二1/X400视野,pod.05); FAB亚型 Ml。和 i。患者之间骨髓微血管数的差异亦无统计学意义(22.89土 3.50/X400视野VS22二7士2.96/X400视野,p>0.05);骨髓微血管数与骨髓原始细 胞百分数呈一定的相关性(r--AI.311,厂刀刀09);初诊时骨髓微血管数在治疗后获骨 髓缓解患者与未获骨髓缓解患者之间的差异无统计学意义(p吻.05)。研究结果 表明,急性白血病患者骨髓均存在微血管数增多。初诊时患者骨髓微血管数不是 诱导治疗后能否获得骨髓缓解的预后指标。 为探讨血管新生调控因子VEGF在急性白血病患者发病过程中的可能作用, 我们采用RT-PCR、骨髓单个核细胞体外培养、ELISA检测及MTT比色等方法, :对不同病期和不同类型急性白血病患者骨髓单个核细胞(MNCS)VEGFmRNA 2 浙江大学博土学位论文 及其受体 FLT-IInRNA和 KDRmRNA表达水平、骨髓液和骨髓 MNCs培养上清 液VEGF的含量、骨髓MNCs培养上清液体外对人脐静脉内皮细胞株ECV304 细胞增殖影响,以及骨髓液VEGF含量和骨髓微血管数的关系等进行了研究。 本研究采用RT.PCR方法,检测69例急性白血病患者和16名正常对照者骨 髓MNCsVEGFmRNA表达。结果显示,48/49例急性白血病初发未治患者、3/3 例复发患者、16/17例骨髓缓解患者和13/16名正常对照者骨髓MNCs
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R733.71

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