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《浙江大学》 2002年
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γ-干扰素对树突状细胞分化和功能成熟的调控及其基因修饰的树突状细胞抗肿瘤免疫机制研究

潘建平  
【摘要】: 目前研究表明,肿瘤细胞逃逸机体免疫攻击的机制之一是荷瘤机体抗原提呈功能低下,不能有效激活T细胞以诱导抗肿瘤免疫应答。树突状细胞(dendritic cells,DC)是抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)的一个特殊群体,虽然在体内数量很少,但其分布十分广泛,是体内功能最强大的APC。其功能独特之处在于能激活初始型T细胞(na(?)ve T cells),通过与T细胞和B细胞的密切接触在初次免疫应答的启动和控制中起十分关键的作用。近年来,随着DC大量培养技术的建立和成熟,DC的功能得到了较深入的研究,在人和动物模型中已经证实,由T细胞介导的抗原特异性免疫应答在机体抗肿瘤中起着主导作用。因此,以DC为基础的肿瘤免疫(基因)治疗显示出诱人的应用前景。 在体外,外周血CD14~+单核细胞和CD34~+骨髓造血前体细胞在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和IL-4的共同作用下可分化为未成熟DC,未成熟DC具有强大的摄取和处理抗原的能力,但其抗原提呈能力较弱;未成熟DC在炎性细胞因 浙江大竿俗士学位论文 潜廷平 子汐 ILq,yFaX病原成分汐 LPSX单核细胞条件培养液或CD40L等 作用下可分化为成熟DC。虽然成熟DC摄取、处理抗原的能力较未成熟DC 弱,但因高表达MHC类和 11类分子以及共刺激分子等而使其抗原提呈能 力显著增强。目前开展的以DC为基础的肿瘤免疫治疗方案较多采用人工合 成的MHC类分子限制性的CTL表位抗原肽冲击致敏DC,然后回输体内 以激发机体产生抗肿瘤CTL应答。但是,学者们发现这一疗法存在着如下 的缺陷:①单一CTL表位抗原肽的应用其抗肿瘤作用弱于多种肿瘤抗原的 联合应用,且有诱导免疫耐受的潜在危险,有时反而会促进肿瘤的生长;② 事先需对患者的HLA单倍型进行鉴定,以确定CTL表位与HLA单倍型是 否匹配,目前尚缺乏能与所有HLA单倍型相匹配的CTL表位,从而限制了 这一疗法的应用;③这一疗法所产生的CTL在体外能有效杀伤经肿瘤抗原 肽共孵育过的靶细胞,但对肿瘤细胞的杀伤能力较弱:④这种**L表位抗 原肽缺乏CD4汀h细胞相关的表位,因此,不能诱导有效的Th细胞免疫应 答。为了克服上述缺陷,有学者采用灭活的肿瘤细胞、肿瘤抗原提取物(包 括肿瘤细胞裂解物、IT]*--nA和洗脱肽等)冲击致敏DC或将肿瘤细胞与DC 融合后再回输体内以激发机体的抗肿瘤免疫应答,也取得了较好的疗效。但 是,该疗法有时因分离不到足够的活肿瘤细胞用于制备DC瘤苗汐乳腺癌 时)而限制其应用。若能通过直接瘤内注射的方法,让DC在肿瘤局部获得 相应的肿瘤抗原以诱导机体产生抗肿瘤免疫,无疑是最经济、最简便、具有 临床应用前景的方法。虽然有直接瘤内注射DC诱导抗肿瘤免疫效应的报 道,但肿瘤局部往往是一个处于高度免疫抑制状态的微环境,肿瘤细胞分泌 的可溶性介质(如 ILl、TGF卜 VEGF等)能抑制 DC的分化成熟,下调 DC表面共刺激分子的表达和 ILIZ的分泌,从而抑制 DC的抗原提呈功能, 亦对T细胞功能有显著的抑制作用。因此,有学者通过基因修饰的方法, 使 DC表达具有免疫增强功能的细胞因于。 ILJ、IL刁),再作瘤内注射, 4 浙江大学俗士学位论文 洛延平 与同样基因修饰的脾细胞或成纤维细胞相比,其抗肿瘤作用显著增强,能有 效诱导抗肿瘤CTL应答,显示出良好的抗肿瘤效应。 Y-干扰素(intederon唱amma,IFN个)是由 Th、CTL及 NK细胞等产生的 Th型细胞因子,在机体抗感染、抗肿瘤中发挥重要的作用。它能促进MHC I类和 11类分子的表达,促进Thl和 CTL的分化及B细胞IgGZa的产生, 增强NK活性和CTL活性,抑制肿瘤血管的生成。晚近研究表明,小鼠DC 在IL刁 的作用下,也能分泌IFN1。Lardon等* 报道,在骨髓造血细 胞来源的DC诱导培养体系中加入IFN*能下调DC表面CDla和 CD40的 表达,同时该DC对同种异体T细胞的刺激功能下降。而ItO等口)发现 IFN1处理的CDllC“的人单核细胞来源的DC,其MHC类、11类分子及 CD80、CD86和 CD83的表达显著增强,IL-12的分泌增多,能促进同种 T 细胞的Th应答。因此,IFN个在DC分化发育和功能成熟中究竟发挥怎样 的调节作用尚无系统研究报道。此外,IFN*还能促进TNF咀、CD95抗体及 TRAIL诱导的肿瘤细胞调亡,而Candido等仅)发现?
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R730.3

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