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《浙江大学》 2003年
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骨髓增生异常综合征(MDS)细胞甲基化模式异常与三氧化二砷对其作用及机理研究

佟红艳  
【摘要】: 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组获得性造血干细胞克隆性疾病,根据临床预后分为低危MDS(难治性贫血/难治性贫血伴环铁粒幼红细胞增多,RA/RAS)和高危MDS(难治性贫血伴原始细胞增多/转变中的RAEB,RAEB/RAEB-t)。近年来,国内外研究报道,抑癌基因p151NK4B启动子甲基化导致其功能失活与MDS的疾病进展有关。p15INK4B蛋白质是细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)_4和CDK_6的抑制剂,通过抑制它们的丝氨酸/苏氨酸激酶效应,阻断分裂细胞由G_1期向S期过渡,从而抑制细胞增殖。p151NK4B基因启动子及转录起始区域内的CpG岛高度甲基化是导致该基因失活的重要方式。基因甲基化由DNA C5胞嘧啶甲基转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)催化,DNMTs以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)为甲基供体,将甲基转移到胞嘧啶的第5位碳原子上。DNMTs在调节基因甲基化中起重要作用,迄今发现的人类DNA C5胞嘧啶甲基转移酶有三种,DMNT_1、DNMT_(3A)和DNMT_(3B)。国外有少数报道,急性髓细胞性白血病(AML)患者p151NK4B基因高度甲基化与DNMTs表达异常增高有关,DNMTs活性异常增高导致抑癌基因启动子CpG岛高度甲基化可能是AML发病机制之一,但在MDS细胞中DNMTs表达状况,迄今未见报道。 三氧化二砷(AS_2O_3)系我国民间验方癌灵1号的主要成分。我国学者临床观察发现, 浙江大学博士学位论文 静脉滴注防;0可有效地治疗急性早幼粒细胞性白血病(SCllte promyelOCytiC leUk6mi。, APL),尤其是治疗复发和耐药的 APL患者。体外研究表明,AS203对某些肿瘤细胞具有诱导 调亡和分化、下调端粒酶活性、抗血管新生等作用。由于AS。03代谢过程中需要通过甲基化 被解毒,且甲基的来源是S一腺苦甲硫氨酸,使其有可能竞争甲基来干扰基因组DNA甲基化 模式。国外已有报道,AS。03可改变P53基因甲基化模式,国内仅见一篇报道,AS。0。可使人 急性淋巴细胞白血病系M。it4细胞P15INK4B基因去甲基化。但该方面的研究甚少。 有关AS。0。对hos的作用及其机理,国内外尚未见文献报道。本课题试图研究p15INK4B 基因甲基化模式改变与MDS发病的关系,及其可能的机制;阐明AS;0。治疗皿DS可能的作用 机理,为该药的临床应用提供实验和理论依据,为设计新的抗肿瘤策略拓宽思路。 本课题采用甲基化特异nR(methylation-speCific PCR,MSP)、RT-PCR和Western杂 交等方法研究了20例MDS患者,其中低危组10例,高危组10例。20例AL患者为阳性对 照组,其中急性髓细胞性白血病(AML)10例,急性淋巴细胞性白血病(ALL)10例。10 名正常骨髓志愿捐献者为阴性对照组。结果显示,正常对照组骨髓单个核细胞(MNCS)几 乎表达P15INK4B基因(90%,9/10)和P15INK4B蛋白质(90%,9/10),且均未检测到P15INK4B 基因甲基化。MDS患者骨髓MNCs s15INK4B基因 mRNA水平和蛋白质水平表达降低与 P15INK4B基因高度甲基化相关,表明MDS患者P15INK4B基因主要通过甲基化方式失活。 MDS低危组较正常组仅DNMT;表达增高,提示低危组骨髓单个核细胞P15INK4B基因甲基化 可能与DWT;高表达有关。高危组骨髓单个核细胞P15INK4B基因甲基化阳性率明显高于低 危组(60% VS 10%),并伴有DNMT。^、DNMT。mRNA表达异常增高。DNMT;在MDS低危组、高 危组患者均明显地增高,两组差异无统计学意义,表明,重新甲基转移酶DNMT。^和DNMT。。mRNA 表达增高可能与血S高危有关。对照M组骨髓MNCS也有P15INK4B基因甲基化(45%,9/20) 和三种甲基转移酶 mRNA表达异常增高。与之比较,MI)S高危组患者骨髓 MNCs DNMT;、DNMT。B mRNA表达差异无显著性,而DNMT。^mRNA表达低于AL组。上述结果表明hos患者骨髓MNCs 甲基转移酶异常高度表达可能与MDS向AL演进有关。国内外未见类似文献报道。 本课题以人MDS-RAEB细胞株MUTZI细胞为主要研究对象,应用MTT比色法观察了 AS。0。对 MUTZ-l细胞及对照组 HL-60细胞、Raj i细胞的生长抑制作用。结果显示,AS众对 2 浙江大学博士学位论文 一 以上细胞都有不同程度的生长抑制作用,其对MUTZl细胞的抑制作用明显地高于HL乃0细 胞,而明显的低于 R幻i细胞。AS0。对 MUTZ*细胞、HL乃0细胞与 R幻i细胞作用 24h的半 数抑制浓度(IC。)值分别为 14.94umol/L、21.06umol/L和4.48umol/L。AS。0。对MUTZ-l 细胞的生长抑制作用具有时间、剂量依赖关系。AS。0。处理MUTZ-1细胞24h、48h、72h的 IC。值分别为 14.94 u mol
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R551.3

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