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《浙江大学》 2003年
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上皮性卵巢癌肿瘤浸润性树突状细胞的密度和激活状态及其与VEGF的相关性

毛愉燕  
【摘要】: 背景 卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。患者初次就诊时,往往有三分之二已是晚期,并以广泛的腹腔内播散和大量的腹水形成为其生物学特征。因为晚期卵巢癌大多仍局限在腹腔,提示这种肿瘤的生长与腹腔局部免疫抑制有关。通过测定患者腹水和肿瘤组织中各种细胞因子浓度的变化和淋巴细胞的表达状况,已进一步明确存在卵巢癌局部免疫抑制现象。其相关机理包括肿瘤抗原性弱,抗原调变;肿瘤分泌免疫抑制因子和激活免疫系统的抑制调节因素;卵巢癌的肿瘤抗原加工提呈缺失或耐受等。当今免疫学的研究越来越支持这么一个观点,即机体免疫激活或免疫抑制依赖于抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)的抗原提呈功能。由此可见“APC”在肿瘤免疫中发挥极其重要的作用。树突状细胞(dendritic cell,DC)是目前发现的功能最强的专职APC。DC摄取肿瘤抗原后加工成短肽,在表面粘附分子的协同作用下,由DC上的MHC类分子提呈给T细胞,激活T细胞,产生保护性免疫应答。在肿瘤微环境中信号刺激下DC能浸润肿瘤组织,分布在肿瘤部位的DC,又叫肿瘤浸润性DC(tumor infiltrating dendritic cell,TIDC)。研究发现直结肠肿瘤、甲状腺癌、肺癌及口腔肿瘤等人体多种实体瘤中TIDC数量与患者预后相关,间接说明TIDC与宿主抗肿瘤免疫功能之间存在密切的关系。但研究同时发现某些肿瘤TIDC表面低表达甚至不表达MHC-Ⅱ、CD80、CD86、CD40和CD54等共刺激分子和粘附分子,是一种未成 2003浙江大学硕士学位论文 熟的DC。而未成熟DC不能提供激活T细胞的双识别信号并有效激活T细胞。 体外研究发现某些可溶性细胞因子如VEGF、IL1、TGF个等能抑制DC成熟, 阻碍*C发育。如VE GF可通过与**3矿骨髓造血前体细胞上的受体1卜1和KD R 结合,经非酪氨酸激酶途径,抑制造血前体细胞转录因子Wb.KB的激活,阻滞 造血前体细胞向DC分化并诱导DC凋亡。卵巢癌患者血清、组织和腹水中均存 在较高水平的VEGF,VEGF促进肿瘤微血管生成和腹水生成的作用己得到公认,但 VEGF是否作为免疫抑制剂影响卵巢癌TIDC的发育、成熟,导致卵巢癌局部免 疫缺陷,使肿瘤逃脱机体免疫监视,而产生广泛腹腔内播散,未见报道。DC的 标志物有S—100蛋白:临床组织切片中DC的特异标志;CDla:人DC特异标 志,只参与糖和糖脂类抗原加工提呈;CD83是DC充分成熟的标志。本实验通过 检测上皮性卵巢癌组织中TIDC的密度及表型特征、组织VEGF的表达,以揭示 TIDC在卵巢癌局部兔疫中的作用,VEGF对TIDC的抑制作用并最终导致卵巢癌 局部兔疫抑制,从而为卵巢癌免疫治疗提供理论依据。 材料与方法 选择 1998年一200年间于浙江大学附属妇产科医院接受手术治 疗的卵巢上皮性癌患者57例(卵巢癌组)作为研究对象,以卵巢良性上皮性肿瘤 患者32例(良性对照组),因子宫肌瘤手术而同时切除部分卵巢组织患者16例 (正常对照组)作为对照。用免疫组化 SF法和二步法检测组织中 S二、 CDla、CD83标记的 DC和 VEGF的表达。在光学显微镜下观察免疫组化染色切 片,明确各指标的组织细胞定位和分布,选择染色最满意处后,在400X下任选5 个视野计数阳性细胞,所有计数DC均符合DC的形态特征,最后求每高倍视野 DC平均值。VEGF的半定量分析参照Fromowitz等的综合计分法,结合阳性细胞 百分率和染色强度两个方面。所有数据用 SPSS100 for windows软件包处理。采 用非参数检验和 Spearman相关分析法进行统计分析,显著性水准a ==0.05。 结果1、卵巢癌TtoC镜下形态基本可分成两种,其分布有异质性。卵巢癌中 S.100“DC数量增加,中位数是 4.3个/HPF,较良性对照组和正常 对照组之间有显著性差异k分别=0.000和 0.015);早期病例中 的数量多于晚期者,差异有显著性巾刃.026)。卵巢癌中CDla勺C 二 2003浙江大学硕士学位论文 数量不多,中位数是 1.2个/HPF。卵巢癌中小部分标本有 CD83勺C 浸润肿瘤间质,且中位数为0。 2、VEGF阳性棕色颗粒定位于细胞胞浆,在卵巢癌细胞中有高表达, 良性对照组和正常对照组之间有显著性差异中=0刀00)。晚期卵巢 癌 WIGF的表达显著高于早期者…司刀ZI)。 3、卵巢癌中 S—100“DC的数量与组织 VEGF的表达存在显著负相关性 中刃.00)。而对照组 S—100“DC的数量与 VE诽的表达、卵巢癌 中CD勺C与VEGF的表达均无显著性相关(均p>0刀5)。 结论1、上皮性卵巢癌中S—100勺C数量显著增多,但晚期减少,S—100+ DC数量与组织VEGF表达呈负相关,提示卵巢癌可刺激TIDC的募 集,但同时受VEGF等因素的抑制。 2、上皮性卵巢癌中基本缺乏 CD83“DC,CD+
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R737.31

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