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自发性高血压大鼠钙离子通道相关基因表达谱的RNA阵列研究

陈乃云  
【摘要】: 原发性高血压的病因和发病机制迄今尚未完全阐明,从20世纪40年代Page提出镶嵌学说,认为高血压是遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学等多方面因素作用的结果。国内外研究资料表明,原发性高血压属于多基因遗传的复杂性状疾病。目前,已经确认一些高血压相关基因,一批与高血压可能有关的候补基因正在研究之中。 钙离子(Ca~(2+))在原发性高血压发病机制中起重要作用。Ca~(2+)的活动与心肌和血管平滑肌的电活动以及收缩功能密切相关。高血压的发病与细胞Ca~(2+)转运缺陷密切相关。已知细胞内Ca~(2+)主要贮存于肌浆网。肌浆网(sarcoplasmic reticulum,SR)通过调节细胞内游离钙浓度来控制细胞收缩和舒张。当肌浆网上钙释放通道(calcium release channel)被激活开放时,Ca~(2+)便从SR进入胞浆,当胞浆内游离钙达10~(-5)M时肌钙蛋白被激活。肌钙蛋白Ⅰ构象改变使肌球蛋白和肌动蛋白相互接触,产生肌收缩。而SR上钙泵(sarcoplasmic reticulum Ca~(2+) ATPase,SERCA)又将胞浆内游离钙重新泵回SR中贮存,当胞浆内游离钙达10~(-7)M时,肌球蛋白和肌动蛋白分离,形成舒张,这样构成一个完整的收缩-舒张过程。如果肌浆网上钙释放通道受体或钙泵基因表达异常便产生胞浆内游离钙浓度失衡,导致收缩和舒张功能异常,乃至心力衰竭的发生。SERCA是由受磷蛋白(phospholamban,PLB)调节,它对SERCA的调节是通过磷酸化和脱磷酸化作用来实现的,脱磷酸化的PLB发挥着对SERCA的抑制作用。肌浆网钙释放通道分为两类:三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP_3)敏感通道亦称IP_3受体钙通道(inositol triphosphate receptor calcium channel)与兰尼碱(ryanodine)受体钙通道(ryanodine receptor calcium channel)。肌浆网钙离子释放通道与肌浆网钙离子泵二者密切配合,维持胞浆内Ca~(2+)浓度的 浙江人学博十学位论文 平衡。 研究发现在心脏发育的早、中期,SERCA的表达水平随年龄增长增加,而 至老龄时。二脏SERCA表达明显下降。SERCA表达的增减,最终导致细胞舒缩功 能加强或降低的变化。在结扎大鼠主动脉使左心压力负荷增高,心脏负荷增加而 致的轻度,。肌肥厚模型中,观察到sERcA表达明显增加。随着心肌肥厚程度加重, SERCA表达下降,呈现双相改变。因此认为SERCA mRNA水平是决定,‘肌肥厚 程度和心脏收缩功能的指标。 由于研究对象的选择标准不同、实验室间的差异等主客观原因,不同学者的 研究结果不一。有研究认为在高血压发生以至心肌肥厚出现的早、中期,钙离子 释攻通道的基因表达不发生改变。而不少研究结果提示基因表达存在双相反应, 即在早中期增加终末期降低。有学者发现在主动脉缩窄术后1天、5天和1月,也 观察到RyR:mRNA表达的双相反应,而IP3R,的表达没有显著改变。其中的具体 机制不明了,推测这种变化是受到上游基因调节因子作用或其他调节因素出现的 非特异性反应。 G蛋白是一组具有GTP结合、水解活性的蛋白质,在细胞膜受体和效应蛋白 之间的信息传递过程中起中介作用。G蛋白由三个亚单位组成:Ga、G吕、GY, 其。亚单位可与GDP/GTP结合,且具GTP酶的活性,日、y二个亚单位结合在 一起,起调节作用。G蛋白用几醇磷脂酞通路是一细胞重要的信号转导途径。G蛋 白偶联于许多受体,如日肾上腺素能受体、5一舟色胺受体等。当激活剂与细胞膜上 特异性G蛋白偶联受体结合后,诱导磷脂酞肌醇一4,5一磷酸(PI一4,5一P:)被相关 的PLC水解,产生二脂酞甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)。IP:可与其受体特异性 结合,促使钙池内的Ca2+释放入胞浆中。G蛋白在信号传导过程中起“分子开关” 作用。在高血压的发生、发展过程中可能发挥重要的作用。研究显示,胞外血管 活性多肤、生长因子及细胞因子均通过激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白,控制 血管平滑肌细胞(vaseular smooth muscle eell,VSMC)的舒缩、合成、分泌、分化、 迁移和增殖等功能。动物实验发现许多血管活性因子均可通过活化磷脂酶c (pho印holiPasoC,PLC),作用于血管壁内皮细胞、中层平滑肌细胞和外膜成纤 维细胞,促使细胞外基质合成、血管壁张力增高、细胞增生肥大、管壁增厚,而 此改变是原发性高血压在血管中的重要病理基础。 原发性高血压细胞钙代谢及信号转导机制等多个环节的异常,可使细胞内 2 浙江大学博十学位论文 Ca肠增加,致平滑肌舒缩功能障碍,外周血管阻力增加。钙通道相关基因在调节胞 内ca2+具有重要作用,但目前尚不清楚在高血压发病过程中其基因表达变化特点。 自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,sHR)是最为广泛应用的 研究遗传性高血压及其心血管疾病的动物模型。1963年,日本okamot。和Aoki 成功培育出sHR。sHR长期压力超负荷和增龄对,。肌细胞和vSMc等的作用在许 多方面与人的原发性高血压有很多共同特征,可能涉及到多种基因。研究与高血 压发病有关的基因,进一步通过基因治疗来纠正高血压,有希望为未来高血压的 防治开


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