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《浙江大学》 2004年
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高磷和慢性炎症对血管平滑肌细胞钙化的影响及相关调节机制的研究

张萍  
【摘要】: 序言 随着血液净化技术的发展,终末期肾病(ESRD)患者的存活率大大提高,但心血管疾病(CVD)仍是尿毒症患者最主要的并发症和死亡原因。根据USRDS的资料,ESRD患者CVD病死率较普通人群高10-20倍,其中心血管钙化是引起ESRD患者CVD发生的重要危险因素之一。ESRD患者心血管钙化发生率非常高,而且发生早,进展快。血管钙化可导致心肌缺血、心肌梗死、心功能损伤、心律紊乱和充血性心力衰竭,可产生严重的临床后果甚至死亡。心血管钙化的程度与ESRD透析患者的总死亡率和心血管疾病病死率高度相关,因此深入研究心血管钙化的机制对尿毒症患者心血管钙化的防治有重要意义,有可能对异位钙化的治疗提供新的方法和途径。 ESRD患者血管钙化主要发生在两个部位:内膜和中膜,内膜钙化多见于粥样硬化斑块内。血管钙化的确切机制目前尚不完全清楚,既往认为,ESRD患者血管钙化是血钙、磷过饱和导致的被动沉积,但近年来认为平滑肌细胞的成骨细胞分化在可能血管钙化中有非常重要的作用,体外研究显示PTH、VitD等可诱导血管平滑肌细胞出现成骨细胞分化,在非尿毒症患者钙化的粥样斑块内也检测到平滑肌细胞可表达成骨细胞特异性蛋白。尿毒症患者血管中膜钙化非常常见,平滑肌细胞介导的主动调节过程是否在中膜钙化中起非常重要的作用,目前 2004年浙江大学博士学位论文 还不是很清楚。目前大部分研究集中在体外,体内直接研究甚少。 最近的研究显示除传统的危险因素如高龄、高血压、脂质代谢异常外,其它因素如血磷 水平、慢性炎症、维生素K/华法令对毗P的影响、E一选择素等基因多态性、瘦素、骨保护素/ 核因子一KB(NF一KB)受体激动剂/NF一KB受体激动剂配体系统等都可能参与了钙化。目前认为 在ESRD患者,高血磷、慢性炎症可能是血管钙化的最主要促进因素,临床研究显示尿毒症患 者的心血管疾病与血钙磷增高密切相关。高磷诱导的心血管钙化的分子水平的调节机制已成 为目前研究的热点。最近临床研究发现慢性炎症也可能与心血管钙化密切相关。但炎症介导 的心血管钙化的确切机理目前还不完全清楚。TNF一是体内比较重要的一种炎症细胞因子, 在炎症状态时可明显增高,在人和大鼠的动脉粥样斑块内均可检测到TNF一Q,而正常的血管 内膜无TNF一a的沉积,提示TNF一Q可能直接参与了心血管的钙化。T’NF一能否在体外促进血 管平滑肌细胞的钙化以及促进钙化的机理目前国内外鲜有研究。 胎球蛋白(a:一日eremans sehmid glyeoprotein,ahsg)是体内一种急性期阴性反应蛋白, 近来研究发现ahsg同时又是人体内钙磷沉积的潜在抑制剂,尿毒症患者慢性炎症非常常见, 血清ahsg浓度降低可能是慢性炎症促进心血管钙化的重要因素。Ahsg与尿毒症患者心血管钙 化的关系如何,体外研究发现ahsg可在细胞水平调节钙化,ahsg在尿毒症患者血管钙化中的 局部是否有作用目前均不清楚。 本研究拟通过体内外实验探讨尿毒症患者心血管钙化的病理生理机制以及高磷,慢性炎 症在心血管钙化中的作用,实验分三个部分:第一部分拟采用多层螺旋CT检查对本中心尿毒 症患者进行冠状动脉钙化的流行病学调查,以了解国人冠脉钙化的发生率和严重程度,以及 影响冠脉钙化的高危因素;第二部分拟采用肾移植手术时留取尿毒症患者的腹壁下动脉,通 过特殊病理染色和免疫组化来检测尿毒症患者腹壁下动脉钙化发生率,探讨体内血管钙化的 主要机理以及与慢性炎症及钙磷代谢等的关系。第三部分拟通过体外大鼠血管平滑肌细胞 (RVSMC)的原代培养,探讨高磷和丁NF一Q对RVSMC钙化的影响以及促进钙化的可能机 理。 2004年浙江大学博士学位论文 第一部分 尿毒症患者冠状动脉钙化的定量分析及相关因素研究 材料和方法 1.病例选择和临床资料 2001 .12一2002.11本院终末期肾病尿毒症患者94例,男59例,女35例,42例为 维持性血液透析患者(透析组),52例终末期肾病,准备透析治疗的患者(透析前组)。 2.方法 2.1冠脉钙化(CAc)的测定:CAC应用亚秒心电门控的多层螺旋CT测定,参照Agatston 的冠脉钙化定量方法,同时定性监测了二尖瓣瓣膜的钙化情况。 2.2 CAC分级:参照Rumberger冠脉钙化程度分级法,1分为无钙化,1一!oo分为轻 度钙化,100分为中重度钙化。 2.3生化检查:血钙、血磷、血甘油三酷〔TG)、胆固醇(Tch),采用自动生化分析仪, iPTH采用放免法测定。 3.冠脉钙化与心血管并发症的关系:透析组患者随访一年,记录心绞痛、心衰、透析中 顽固性低血压、心血管意外死亡的发生率,反复发作心衰定义为随访一年中心衰发作次 数3次。 4.统计学处理 钙化积分用中位数表示,组间比较采用两独立样本非参数检验(Mann一whitney法), 其它计量资料采用独立样本的t检验,计数资料采用x’检验,相关分析采用spearman相 关系数的非参数检验,全部数据均采用SPsS10.0统计软件包进行处理,尸0 .05为有统计 学意义。 2004年浙江大学博士学位论文 结果 维持性透析组冠脉钙化率为73.8%,?
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R692.5

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【引证文献】
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