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《浙江大学》 2005年
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肿瘤细胞阿霉素转运动力学模型研究

张洪妍  
【摘要】:肿瘤细胞多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)是肿瘤细胞同时对多种结 构和作用机制的药物产生交叉耐药,是恶性肿瘤治疗的一大障碍。现有研究多是 从基因、蛋白等分子水平进行研究,但是一直没有解决这个难题。在国外,肿瘤 细胞化疗药物转运动力学研究逐渐引起关注;在国内,中药逆转MDR研究进展 很快,已发现很多具有逆转活性的中药成分。为了揭示中药逆转剂的逆转机制, 寻找评价逆转剂逆转效果的新方法,本文对K562/A细胞阿霉素(Doxorubicin, Dox)转运动力学模型,以及中药逆转剂的逆转效果与动力学参数之间内在联系 进行了探索性研究。 建立动力学模型的前提条件是可以同时测定任意时刻肿瘤细胞内外的浓度, 因此,本文首先建立了K562/A细胞内外Dox浓度的反相高效液相色谱-荧光测 定法。该方法简单、准确、线性范围宽、检测限低,精密度和回收率良好,可用 于研究肿瘤细胞内外Dox浓度的动态变化规律。 然后,建立了K562细胞和K562/A细胞Dox转运动力学的机理模型和经验 模型。针对K562/A细胞,以维拉帕米(Verapamil,VRP)为对照,考察了逆转 剂川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)、TMP-VRP、丹皮酚(Paeonol,Pae)、 槲皮素(Quercetin,Que)、四物合剂(SW)、参麦注射液(SM)对动力学模型 参数的影响,发现所选逆转剂都可以不同程度增加细胞膜对Dox的通透性;其 中逆转剂VRP、Pae、Que、SW、WM和VRP-TMP可不同程度降低Pgp介导的 Dox外排作用;TMP与VRP具有协同作用,因此,动力学模型可以用于研究中 药逆转肿瘤细胞MDR机制。 最后,采用MTT法测定上述逆转剂的逆转倍数RI。通过回归分析研究中药逆 转剂的动力学参数R与逆转倍数RI间关系,发现1/(R+1) 与RI之间具有线性相关关 系;同时,理论证明R和Cin以及RI密切相关,动力学参数R用于评价逆转效果和 筛选逆转剂具有一定合理性。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R73-36

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