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《浙江大学》 2005年
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药物定量构效关系建模新方法研究

李剑  
【摘要】:药物定量构效关系(Quantitative Structure-ActivityRelationships,QSAR)的研 究对象是药物生理活性和分子结构参数间的量变规律。建立适当的数学模型对 QSAR研究来说是非常重要的,通过合适的模型可以预测未知化合物的活性,探 讨药物作用机理,对指导新药的设计与合成有重要意义。为此,本文提出两种新 的非线性建模方法,并将它们应用于药物QSAR建模,结果显示这两种模型有 良好泛化性能和稳定性。以下是本文的主要内容: (1) 分析了循环子空间回归(Cyclic Subspace Regression,CSR)的特点,并 介绍了CSR的两种稳健算法。而后将径向基网络(Radial Basis Functions Networks,RBFN)与循环子空间回归相结合构成了RBF-CSR方法,该方法既保 留了神经网络的结构,又用数学方法直接求解,免去了人工神经网络冗长的训练 过程,并可在更广的空间内寻找最优的网络参数,很好的解决了RBF网络训练 量大,难以找到最优解的问题。 (2) 针对简单遗传算法易早熟、全局寻优效率偏低等特点,设计了一种基 于优进策略的遗传算法(Eugenic evolution Genetic Algorithm,EGA),在演进过 程中自适应地改善个体地分布,适时引入确定性操作,以改善常规遗传算法的性 能。并将EGA用于RBF-CSR网络的参数优化,构建了EGA-RBF-CSR方法。最 后将EGA-RBF-CSR方法用于苯已酰胺类除草剂的定量构效关系建模,取得了良 好的效果。 (3) 回顾了统计学习理论研究的基本问题及主要内容。而后回顾了支持向 量机(Support vector machine,SVM)原理和实现,简要介绍了国际上常用的各种 SVM优化算法。介绍了最小二乘支持向量机(Least squares support vector machine, LSSVM)及其算法,该方法是标准支持向量机在二次损失函数下的一种扩展形 式,它保留了SVM的一些优点,同时具有计算量小、求解速度快等特点。 (4) 提出了一种基于最小二乘支持向量机的非线性偏最小二乘建模算法。 该算法采用非线性迭代偏最小二乘(Nonlinear Partial Least Squares,NIPALS)方法 从样本数据中成对地提取最优成分,使多变量系统降维,然后应用基于结构风险 最小化准则的最小二乘支持向量机,对提取的成对成分进行非线性拟合,并加入 基于误差的权值调整策略,构成EB-LSSVM-PLS模型。最后,将该方法应用于 敏 浙江大学硕士学位论文 小样本的新型黄烷酮衍生物的QSAR建模,取得了满意的效果。 文章最后对所做的工作进行了总结,并在此基础上,提出了今后的研究发· 展方向。 关键词:径向基网络,循环子空间回归,定量构效关系,遗传算法,优进策略, 参数优化,最小二乘支持向量机,偏最小二乘,基于误差修正,泛化性能 谷
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