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《浙江大学》 2005年
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2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

周国权  
【摘要】:含氟化合物2-对三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是一种新型药物的重要中间体,该药物用来抑制治疗过氧化物酶体活性受体增生(简称hPPARs)。目前国内还没有厂家生产该类药物,国外文献报道合成的也不多。本文主要以对三氟甲基氯苯为原料,用还原性金属粉末还原生成的三(三苯基磷)合镍(O)作为催化剂,将对三氟甲基氯苯转化为对三氟甲基苯甲腈,然后与H_2S发生加成反应,生成对三氟甲基苯硫酰胺,再用硫酰氯将乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯,最后对三氟甲基苯硫酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯缩合成环生成目标产品2-对三氟甲苯-4-甲基5-噻唑甲酸乙酯。另外对其他苯甲腈系列与硫化氢加成反应作了进一步探讨来合成相应的苯硫酰胺衍生物。 首先用对三氟甲基氯苯为原料,以三(三苯基膦)合镍(O)为催化剂,和KCN反应合成对三氟甲基苯甲腈,实验研究了影响收率的各个因素,通过实验得到了较优的反应条件为:反应温度控制在40℃,反应时间为4h,实验中催化剂三苯基膦的用量为25mmol(相对于0.68mol对三氟甲基氯苯,0.68molKCN,10mmolNiCl_2,60mmol锌粉),原料的转化率达85%,收率为83%,产品经IR和GC-MS检测,结构正确。 以自制的对三氟甲基苯甲腈为原料,以乙醇钠作催化剂,和硫化氢加成反应生成对三氟甲基苯硫酰胺,通过实验确定了较优的反应条件为:反应温度为室温(20℃,温度对收率影响不大),反应时间12h,用乙醇钠作催化剂,以甲醇作溶剂。产品纯度较高,液相色谱分析达99.7%,收率为90%,经GC-MS检测,结构正确。苯硫酰胺的相关衍生物的合成也取得了较理想的实验结果,得到了较优的反应条件,苯硫酰胺的收率为70%,对羟基苯硫酰胺收率为90%,对甲基苯硫酰胺收率为88%。 用氯气氯化合成2-氯乙酰乙酸乙酯,选择性只有64.3%,摩尔收率为58%。以硫酰氯作氯代试剂和乙酰乙酸乙酯直接反应合成产品2-氯乙酰乙酸乙酯,实验中用过氧化二苯甲酰为引发剂,硫酰氯和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1,开始反应温度在0~5℃,然后静置过夜,使原料转化完全,收率为90%,产品经过精馏,含量97%,产品经GC-MS检测,结构正确。 以自制的2一氯乙酞乙酸乙酷和对三氟甲基苯硫酞胺为原料,反应生成目标产 品。通过实验,确定了较优的反应条件为:在加热回流的条件下,以甲苯作溶剂, 2一氯乙酞乙酸乙醋和对三氟甲基苯硫酞胺的摩尔比为1.2:1,加入1.3倍摩尔量 的碳酸钠(相对于对三氟甲基苯硫酞胺),反应时间为6h,所得产品含量99.7%, 收率86.8%,产品经GC一MS检测,结构正确。 关键词:2一对三氟甲苯一4一甲基一5一噬哇甲酸乙醋,对三氟甲基氯苯,三苯基麟, 催化剂,对三氟甲基苯甲睛,对三氟甲基苯硫酞胺,苯硫酞胺衍生物,硫酸氯, 氯气,乙酞乙酸乙醋,2一氯乙酞乙酸乙酷
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:TQ463.53

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