PI3K/Akt信号通路在肾缺血再灌注损伤中的调控作用
【摘要】：在泌尿外科领域,一些复杂的肾脏手术,如肾实质切开取石术、肾肿瘤的肾部分切除术(Nephron Sparing Nephrectomy)等,术中暂时阻断肾脏血流是必要的。常温下肾脏缺血时间超过30分钟,将导致急性肾功能衰竭。此外,肾脏缺血再灌注损伤仍然是肾脏移植的难题,影响了移植肾脏功能的发挥。因此,如何防治肾脏缺血再灌注损伤一直是重要的研究课题。缺血造成肾小管上皮细胞损伤后,其修复的程度、开始及持续的时间随损伤程度而异。肾功能的完全恢复主要取决于存活的肾小管细胞的增殖、恢复肾小管结构及功能的完整性这一修复过程。由于信号转导可以调控细胞的损伤,因此明确决定细胞命运的最有影响的信号通路非常重要。一旦明确了这些信号通路,使得阻断细胞的死亡通路成为可能,通过这种干预来改变损伤的程度,预防急性肾小管坏死和急性缺血性肾功能衰竭。同样,刺激细胞增殖的重要信号通路可能有助于器官功能的恢复。PI3K/Akt信号通路参与调节细胞凋亡、增生、分化和代谢等一系列生理活动。多项研究发现PI3K/Akt通路参与大脑和心脏的缺血再灌注损伤后的修复过程。有关PI3K/Akt信号通路在肾缺血性损伤修复中的调控机制研究报道不多。最近Andreucci等研究提示PI3K/Akt信号通路在肾脏缺血再灌注损伤中起非常重要的调控作用。本研究旨在通过建立小鼠鼠肾脏缺血再灌注损伤模型,应用特异性抑制剂阻断PI3K/Akt信号通路,研究肾脏缺血再灌注后肾脏组织中PI3K/Akt信号通路中Akt、PDK1、GSK3-β、PTEN等激酶磷酸化的变化,Skp2、p27等重要相关功能基因表达变化及肾功能、肾组织形态学、细胞增殖的变化,探讨PI3K/Akt信号通路在肾缺血再灌注损伤中的调控作用。
材料与方法
【关键词】：急性肾功能衰竭 缺血再灌注损伤 信号转导 磷脂酞肌醇-3-激酶 Akt/PKB 【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2005
【分类号】：R692
【目录】：
- 一 中文摘要3-10
- 二 英文摘要10-18
- 三 研究背景18-23
- 四 技术路线23-24
- 五 论文正文 PI3K／Akt信号通路在肾缺血再灌注损伤中的调控作用24-76
- 第一部分 PI3K抑制剂Wortmannin对小鼠肾缺血再灌注损伤后肾功能和组织学的影响24-37
- (一) 前言24
- (二) 材料与方法24-28
- (三) 结果28-34
- (四) 讨论34-35
- (五) 结论35
- (六) 参考文献35-37
- 第二部分 Skp2 mRNA、p27和PCNA在小鼠肾缺血再灌注损伤中表达的变化及Wortmannin对其的影响37-55
- (一) 前言37
- (二) 材料与方法37-42
- (三) 结果42-48
- (四) 讨论48-52
- (五) 结论52
- (六) 参考文献52-55
- 第三部分 PI3K／Akt信号通路在小鼠肾缺血再灌注损伤中的变化及Wortmannin对其的阻断作用55-76
- (一) 前言55
- (二) 材料与方法55-61
- (三) 结果61-68
- (四) 讨论68-73
- (五) 结论73
- (六) 参考文献73-76
- 六 论文综述76-115
- 第一篇 肾缺血再灌注损伤的研究进展76-89
- 参考文献84-89
- 第二篇 肾脏损伤修复和再生机制的研究进展89-105
- 参考文献100-105
- 第三篇 PI3K／Akt信号通路与肾缺血损伤105-115
- 参考文献112-115
- 七 致谢115
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