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《浙江大学》 2005年
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半胱氨酰白三烯受体-1拮抗剂对脑缺血的治疗作用

余国良  
【摘要】:半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs,包括LTC_4,LTD_4,LTE_4)是花生四烯酸5-脂氧酶的代谢产物。CysLTs是很强的炎症介质,通过激活其受体(CysLT_1和CysLT_2受体),参与多种炎症病理过程,介导平滑肌痉挛、微血管渗漏等反应。在中枢神经系统内,半胱氨酰白三烯作为一类炎症介质,参与许多疾病的发生发展,如:脑缺血、脑外伤、脑出血、脑肿瘤、脑脊髓炎、多发性硬化、癫痫以及衰老。脑缺血后,脑内半胱氨酰白三烯产生增加,与血脑屏障破坏、脑水肿发生相关。5脂氧酶抑制剂,如AA861,MK-886,和愈创木酸(NDGA),对脑缺血有保护作用,本实验室也发现CysLT_1受体拮抗剂普鲁司特对脑缺血的保护作用。因此,干预脑内半胱氨酰白三烯通路可能是一条治疗脑缺血的有效途径。 半胱氨酰白三烯受体-1(CysLT_1)拮抗剂主要有普鲁司特(pranlukast,ONO-1078)、孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)等,由于其抗炎效应已在临床用于治疗支气管哮喘。我们发现,普鲁司特对大鼠和小鼠局灶性或全脑缺血有保护作用,除了保护神经元免受损伤外,还对血脑屏障破坏引起的脑微血管渗漏、脑水肿等缺血后炎症效应有明显抑制作用。然而,普鲁司特对脑缺血的保护是其特有的作用,还是CysLT_1受体拮抗剂共同的作用?对脑缺血后的炎症变化是否有抗炎 浙江大学博士学位论文 作用?都需进一步探讨。另外,目前仅证实CysLTI受体拮抗剂在缺血后短期(24一 72h)内的抗脑缺血作用,在缺血后长时期(如4一10w)内是否依然有效?仍不清 楚。CysLT,受体拮抗剂可能直接拮抗脑内CysLTI受体而起作用,但是,目前对 CysLT,受体在脑内(特别是脑缺血后)的表达分布还不清楚,CysLT,受体拮抗剂 究竟通过拮抗脑内哪些部位的CysLT,受体而起效?需进一步探讨。 因此,为了深入研究CysLTI受体拮抗剂对脑缺血的治疗作用及其可能机制。本 研究在小鼠及大鼠持续性或短暂性脑缺血损伤模型上,探讨了cysLT,受体拮抗剂 孟鲁司特、普鲁司特对局灶性脑缺血急性损伤、脑缺血后继发性的炎性损伤、脑缺 血慢性损伤的神经保护作用,并探讨了脑缺血后CysLT;受体在脑内的表达改变,以 明确CysLTI受体拮抗剂在脑内作用的分子生物学基础。 第一部分 半肤氨酸白三烯受体一1拮抗剂孟鲁司特对小鼠局灶性脑缺血时间及剂 量依赖的保护作用 我们己报告CysLT,受体拮抗剂普鲁司特对脑缺血的保护作用,本实验进一步评 价另一种CysLTI受体拮抗剂孟鲁司特的作用,以确定该保护作用是否是该类拮抗剂 共同的作用;并且,观察了孟鲁司特作用的时间及剂量依赖性。以大脑中动脉堵塞 (MCAo)诱导小鼠持续性局灶性脑缺血。孟鲁司特(0 .01~1 .Om眺g)在术前3天 开始每天1次腹腔给药,术前30 min再注射1次;或在术前30 min、术后30 min或 lh各给予单次注射;普鲁司特(0 .lm眺g)、依达拉奉(45m姚g)作为阳性对照药。 脑缺血后24h,作神经症状评分,测定脑梗死体积、脑水肿、神经元密度和脑内伊文 思蓝(EB)渗出。结果显示,孟鲁司特(0 .1、1.om沙g)术前多次或单次注射,能显 著减轻各种脑损伤指标;术后30 min单次给药,也能显著减轻脑梗体积和脑水肿, 但对减轻神经症状无效;而术后lh单次给药,不能减轻各种脑损伤指标。普鲁司特 的作用和孟鲁司特相似,而依达拉奉仅术前多次给药有效。本实验证实孟鲁司特剂量 及时间依赖性保护小鼠局灶性脑缺血急性损伤,有效剂量为0.1一1 .om眺g,治疗时 浙江大学博士学位论文 间窗为术后 的作用。 30 min;提示cysLTI受体拮抗剂抗脑缺血作用是CysLTI受体拮抗剂共同 第二部分 半肤氨酞白三烯受体一1拮抗剂普鲁司特对小鼠脑缺血后继发性炎性损 伤的保护作用 鉴于CysLTI受体拮抗剂具有抗炎症作用,但对其抗脑缺血损伤中的抗炎作用未 作系统研究。本实验评价CysLTI受体拮抗剂普鲁司特对小鼠脑缺血后继发性的炎 性损伤及脑内炎症细胞的抑制作用。以大脑中动脉堵塞(MCAO)诱导小鼠持续性 局灶性脑缺血,术前及术后30 min各腹腔注射1次普鲁司特(0.0卜o.lm吵g), 观察脑缺血后3d内的神经症状评分、脑梗死体积、神经元变性(Fluoro一JadeB荧 光染色)、血脑屏障通透性增高(脑内IgG渗出)、NIPo+中性粒细胞及cD 1 lb+,J‘胶 质/巨噬细胞数量。结果发现,普鲁司特0.1 mg/kg改善小鼠脑缺血3d后的神经症 状;0.01、o.lm留kg能显著减小梗死体积、皮层缺血周边区变性神经元数目、缺血 侧皮层纹状体梗死区lgG渗出,并抑制皮层缺血区中性粒细胞浸润,但对小胶质/ 巨噬细胞的活化无影响。这些结果证明,CysLT,受体抗剂普鲁司特对小鼠脑缺血后 继发性炎症损伤有保护作用,可能部分通过抑制中性粒细胞浸润而发挥抗炎及脑保 护作用。 第三部分 半肤氨酞白三烯受体一1拮抗剂普鲁司特对小鼠慢性缺血性脑损伤的保 护作用及抑制胶质疤痕形成 我们已证实cysLT,受体拮抗剂普鲁司特等对脑缺血急性损伤的保护作用,但不 清楚是否对慢性损伤也有保护作用。本实验探讨普鲁司特对小鼠脑缺血慢性损伤的 持续性保护作用,以及对慢性损伤中胶质疤痕形成的抑制作用。以大脑中动脉堵塞 浙江大学博士学位论文 (MCAO)巧min诱导小鼠短暂性局灶性脑缺血。腹腔注射普鲁司特(0 .1 mg/kg), MCAO术后30 min
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R743.3

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