紫杉醇AB环骨架和喹诺酮等药物的绿色合成研究

【摘要】：社会可持续发展的生态环境问题愈来愈成为国际社会关注的焦点,由此专家学者们提出了与传统治理污染不同的“绿色化学”概念,它是从源头解决污染问题的一门科学。理想的绿色化学对有机合成反应的要求是:(1)高选择性,极少副产品,最好100%选择性;(2)原子经济性,实现零排放;(3)采用无毒、无害的原料;(4)采用无毒、无害的催化剂和溶剂;(5)高转化率。 本文以绿色合成为指导,开展了以下五个方面的研究: 一、从简单易得的化合物出发,运用具有高选择性、高转化率的正离子-炔烃环合反应和负离子裂解反应,有效地合成了紫杉醇的AB环骨架,8,11-二甲烯基-双环[5.3.1]-十一烷-2-酮。首次发现紫杉醇AB环骨架可由长叶烯天然产物的衍生物经一步反应(选择性2,8位断裂离子裂解反应)直接高产率得到,为紫杉醇类化合物的合成提供了一条新的途径。 二、应用关键中间体—N,N—二甲氨基丙烯酸乙酯,采用“一锅法”反应,高收率地合成了喹诺酮主环,并将该方法应用到左旋氧氟沙星和加替沙星等药物的合成中,提高了反应的原子经济性,改善了反应条件。在此基础上,进一步提出了一条直接以N—环丙基丙烯酸乙酯为原料(减少了胺置换反应),通过偶联和环合直接合成加替沙星的新方法。 三、通过对抗肺炎新药阿托伐醌关键中间反应——自由基链反应的研究,在明确和控制阿托伐醌产品顺反异构体构型的基础上,通过对工艺的进一步优化,大大提高了反应的立体选择性,简化了后处理步骤。 四、开展了以廉价易得的L-谷氨酸为起始原料,用邻苯二甲酰作氨基的保护基,通过N,N—邻苯二甲酰—L—谷氨酸酐的路线直接合成L-茶氨酸的研究,方法具有产率高、简便和100%光学构型保持等优点。 五、提出了一条新的非索非那定的合成路线,该路线采用了催化氢化替代HgO催化下的炔水解,非钯参与的Sonogashira偶联反应,避免了使用有毒有害的汞及重金属所带来的环境问题,不仅降低了成本,而且符合绿色化学的理念。