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《浙江大学》 2006年
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新型环糊精手性固定相的制备及其对氟西汀对映体的拆分

周婕  
【摘要】:手性药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程以及毒性上均存在显著差异,往往只有某种对映体对疾病有效,而其它对映体则疗效低或无效,甚至有明显的毒副作用。手性药物单一对映体的开发已显得非常迫切。光学纯物质的制备方法有多种:手性源合成法、不对称合成法、结晶拆分法、化学衍生拆分法、酶或微生物法、膜拆分法和手性色谱拆分法等。手性色谱拆分法是发展较快的一种手性分离方法,但目前研究侧重于手性药物的分析与手性识别机理研究,大规模制备的应用研究还很少。本文以广泛用于临床的抗抑郁药物——氟西汀作为研究对象。综合比较其各种拆分方法,选用全苯异氰酸酯基-β-环糊精键合手性固定相色谱法拆分外消旋氟西汀,并对手性色谱分离过程进行了研究。 本文主要分为四大部分:(1)全苯异氰酸酯基-β-环糊精手性柱的制备;(2)自制手性固定相(CSP)的静态吸附性能研究;(3)自制环糊精手性柱对氟西汀的拆分;(4)氟西汀手性色谱分离过程分析。 首先,采用分步法制备了全苯异氰酸酯基-β-环糊精键合硅胶手性固定相,并装填得手性柱。①在氢氧化钠水溶液中合成了六位单取代对甲苯磺酰-β-环糊精,得到了最佳的工艺条件,即反应温度为10℃,反应时间为3h,加入对甲苯磺酰氯的量为5g,加入时间为10min。在此最佳条件下,得到单取代物的收率为4.62%。采用树脂HZ-841吸附纯化法,对磺酰化反应得到的混合产物进行了分离,得到了六位单取代物纯品。②以丙烯胺为反应物和溶剂,回流合成了六位单取代丙烯胺基-β-环糊精,产物的收率为92.5%。采用结晶法对丙烯胺基环糊精粗品进行了精制,其收率约为91%,纯度达到了98%以上。③丙烯胺环糊精与过量的异氰酸苯酯,在吡啶中合成了苯异氰酸酯基-β-环糊精衍生物粗品。采用硅胶柱层析法分离酯化反应的混合产物。确定了小柱分离的最佳工艺条件为:填料为200-300目硅胶,床层高度为32cm,流动相为正己烷—乙酸乙酯(2/1,v/v),流速为0.6 mL/min,柱温为30℃,最大上样量为0.02 g。在此实验条件下,可得纯品0.01 g。纯化过程加以放大,确定了半制备硅胶柱层析的最佳工艺条件为:在规格为Φ3.7cm×70cm的带夹套玻璃柱中,填料和流动相组成不
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:O657.7

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