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含氮类黄酮衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究

徐仲淼  
【摘要】:许多类黄酮都具有抗肿瘤活性,如槲皮素、染料木黄酮、黄芩素、Flavopiridol等,且它们对正常细胞没有或很少有毒性。这个特性激起了人们合成和改造类黄酮的兴趣。其中,人工合成的类黄酮Flavopiridol对多种肿瘤细胞的增生表现出很强的抑制作用,机制研究表明:它对细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)-1,2,4,6,7和9等多种亚型具有很强的抑制作用,在G_1/S和G_2/M期明显地阻滞细胞周期进程。此外,Flavopiridol能够在细胞周期的各个时相诱导凋亡。鉴于Flavopiridol良好的抗肿瘤活性,人们对Flavopiridol进行了大量的结构改造工作。 基于文献报道,以及本课题组早期的工作。本文以Flavopiridol为先导物,在充分考虑Flavopiridol构效关系的基础上,分别保留其结构中羰基和游离酚羟基药效团,以及氯苯基药效团,或者用其它取代苯基(三氟甲基苯基、甲砜基苯基)替代氯苯基;将这两个药效团连接到不同的类黄酮骨架的相应位置上,同时将Flavopiridol 8-羟基哌啶环结构用不同含氮原子的侧链来替代,并通过三个碳原子连接到类黄酮骨架上。根据这一思路,设计并合成了新颖的查耳酮类衍生物11个,黄酮类衍生物38个。所有目标化合物都经过~1HNMR,IP确证,其中重要的中间体4a还进行了NOESY谱测试,以此确定烯丙基在苯环上的取代位置。 在此基础上,对所合成的查耳酮、黄酮类化合物进行了体外抗肿瘤活性的初筛,用MTT法测试其抑制率,并以此计算出IC_(50)值。在已进行活性测试的34个化合物中,查耳酮类化合物对人食道癌细胞ECA-109都表现出较强的抑制作用,其中活性最强的化合物12 IC_(50)值为1.0μg/mL。而黄酮类化合物的抑制作用相对较弱。并对其构效关系进行了讨论。化合物对其它类型肿瘤细胞的抑制作用正在测试中。


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