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《浙江大学》 2007年
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TRX与STAT-3在肝细胞肝癌高表达及相互作用研究

刘新  
【摘要】: 背景据统计,全世界每年新发肝癌26万例,其中42.5%在中国,中国肝癌死亡率为20.4/10万,在原发性肝癌中肝细胞肝癌约占91.5%,因此加强对肝细胞肝癌的发生发展因素的研究将会对肝癌的预防,诊断及治疗等方面具有更加普遍的意义。我们已知肝细胞肝癌的发生发展是多基因突变、多阶段的演进过程,但我们却很难确定在这一过程中每一个已突变的基因或未突变而可能突变基因的作用及与或对另外某一或某些基因在肝细胞肝癌发生发展中的可能的作用机制及功能,虽然目前在这个方面的研究已经展开但却不够深入,只有通过对这些在肝细胞肝癌发生发展中起着重要作用的基因之间的联系的深入研究才能使我们对肝细胞肝癌的发生发展有着更加深入的认识,对肝细胞肝癌诊断及治疗等具有重大的指导作用。 硫氧还蛋白(Thioredoxin,TRX)是一种小分子含硒蛋白质,分子量约为12kD。其广泛存在于原核、真核生物中,它与硫氧还蛋白还原酶(TRXR)、还原型烟酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)三者共同组成硫氧还蛋白系统而发挥作用。研究表明硫氧还蛋白具有抗氧化作用,TRX的抗氧化作用是清除过氧化氢(H_2O_2),作为GSH-Px的有效电子传递体,TRX可减轻SOD下降及MDA升高程度,并具有显著性差异。除此而外,TRX能将氧化的硫氧还蛋白过氧化物酶还原成单体,所以,TRX的氧化还原活性在维持细胞生理活性过程中有普遍而重要的作用。有研究认为血浆中TRX含量是代表机体氧化应激水平的重要指标,并且TRX也具有细胞保护和抗炎症因子作用。TRX的这种保护作用反映在其抑制细胞凋亡方面,凋亡是受基因调控的,是由一系列蛋白酶形成的级联反应过程。TRX能抑制L一半胱氨酸和GSH缺乏导致的淋巴细胞凋亡,也能抑制与TNF-α分泌有关的B细胞型慢性淋巴细胞性白血病细胞系的凋亡;另外,硫氧还蛋白也是凋亡信号激酶1(ASK—1)的直接抑制剂,TRX与ASK—1的N端相连,抑制了ASK—1的活性以及ASK—1依赖的细胞凋亡。作为一种生长因子,TRX可以被许多细胞产生,也能被淋巴细胞、肝细胞、成纤维细胞以及许多癌细胞分泌。在人细胞内,TRX调节细胞内信号分子、蛋白与蛋白、蛋白与核酸的相互作用,最终影响基因的表达,已证实的是其对成人T白血病细胞的自分泌生长因子——成人T细胞衍生因子的调控作用。TRX具有保护再灌注损伤的作用,重组TRX能明显减轻氧自由基对脑组织缺血/再灌注的损伤;TRX在维持细胞内环境稳定方面也有着重要作用,TRX在脉络丛分泌细胞中存在,提示TRX分泌到脑脊液后进入脑室可能参与维持细胞内环境的平衡。研究表明TRX能以自分泌方式分泌到细胞外并被不同细胞群摄取,在细胞周围基质中有一定营养作用。正常情况下,TRX大多在神经元细胞内表达,但当发生神经系统损伤时,TRX能分泌到细胞外,维持胞外的氧还环境起到神经元保护作用。在某些肿瘤细胞中TRX的活性和表达出现明显异常,如在非小细胞肺癌中TRX的mRNA表达增加。人的TRX和ADF(人T细胞白血病因子)是同种物质,研究发现在某些肿瘤组织中ADF产生增加,ADF/TRX能够保护细胞免受活性氧的毒性作用、防止细胞损伤。另外,TRX可以直接刺激肿瘤细胞生长,将TRX的cDNA导入肿瘤组织中,能使肿瘤生长加速,细胞凋亡减低,并且使肿瘤细胞对体内外致凋亡因素的敏感性降低。总之,硫氧还蛋白系统通过调节细胞氧化还原反应、核酸代谢、转录因子活性等途径影响细胞的生长和功能变化而参与肿瘤的发生和发展。 信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STATs)是研究干扰素诱导基因转录时首次鉴定的一个胞浆蛋白家族。迄今为止, 已有8个STAT相继被克隆,即哺乳动物中的STAT-1(α/β)、STAT-2、STAT-3(α/β/γ)STAT-4、STAT-5(a/b)、STAT-6和果蝇中的D—STAT。STAT-3是其重要成员,最初是作为IL_6信号传递中的急性期反应因子被纯化的,包括STAT-3α、STAT-3β和STAT-3γ。研究发现,STAT-3参与了细胞生长、分化、增生、恶性转化及凋亡机制。其中STAT-3α主要与细胞的增殖和转化有关,STAT-3β则对粒细胞集落刺激因子介导的细胞分化更为重要,而活化的STAT-3γ主要短暂地存在于已分化的中性粒细胞中,可能是调节成熟的骨髓细胞中受控的蛋白水解机制的前增殖蛋白成员。近几年的研究已证实STAT-3的异常活化与中枢神经系统疾病、肿瘤、白血病、心血管疾病、肥胖、肝细胞再生等多种病理生理过程有着密切的关系。近年来,多项研究结果显示STAT-3在多种肿瘤组织与细胞系中异常表达,并与肿瘤的增殖分化、细胞凋亡密切相关。目前,STAT-3在肿瘤增殖和凋亡中的研究较多是STAT-3在致癌机制中较为明确的一个方面。大量研究结果显示细胞周期调控因子c-Fos,MEK5,c-Myc和Cyclin D1,凋亡抑制子Survivin,Mcl—1,和Bcl-XL等均是STAT-3下游靶基冈,STAT-3通过对这些靶基的调控促进细胞增殖,抑制细胞凋亡,参与肿瘤的发生和演进。尽管近几年来肿瘤免疫学取得了长足的进步,但是我们对肿瘤逃避免疫监视的具体机制仍然知知甚少。实验证明STAT-3可诱导T细胞免疫耐受而阻断巨噬细胞内STAT-3信号通路则可诱导IL-12等细胞因子的表达,恢复T细胞的免疫功能,初步阐述了STAT-3在机体免疫调控中的作用。STAT-3的活化可抑制机体对肿瘤细胞的免疫监视,而抑制造血细胞中的STAT-3活化则可在肿瘤宿主中诱导多种抗肿瘤免疫反应。肿瘤的发生发展离不开新生血管生成,以获得肿瘤生长和转移所需的营养物质。已知有多种生长因子和细胞因子参与了肿瘤血管生成的调控,其中血管内皮生长因(vascular endothelial growth factor,VEGF)起着最关键的作用。在对VEGF转录调控中STAT-3和缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor,HIF—1α)起着重要作用,VEGF启动子上存在STAT-3结合位点。STAT-3可直接结合于VEGF的启动子,上调肿瘤细胞VEGF的表达,促进肿瘤新生血管的形成。STAT-3在肿瘤侵袭和转移方面的研究尚处于初步阶段,基质金属蛋白酶(matrix metaloproteinases,MMPs)是降解细胞外基质诸成分的关键酶,在肿瘤的侵袭和转移过程中亦起着重要作用。研究发现MMP-2启动子上存在STAT-3的结合位点,STAT-3通过与之结合,上调MMP-2的表达,促进黑色素瘤细胞在裸鼠体内的转移。最近,还有学者发现STAT-3在MMP-9和MMP-1介导的肿瘤发生发展和侵袭转移中亦起着重要作用但其具体机制还有待探讨。总之,STAT-3在多种肿瘤组织与细胞系中异常表达,并与肿瘤的增殖分化、细胞凋亡、免疫逃避、血管新生、侵袭转移等密切相关。 基于上述对TRX和STAT-3在细胞调控过程中的功能简述,我们不难发现两者共同参与了某一或某些细胞状态的调节,由此我们推测这种可能的相互作用机制也可能存在于肝细胞肝癌中而且发挥着某些功能,而这些功能将对肝细胞肝癌发生发展产生不容忽视的影响,如果我们能够阐明两者之间的相互作用机制及功能将会为临床开展对肝细胞肝癌发生和发展的认识及诊断和治疗等产生重大的指导作用。 方法 1收集浙江大学医学院附属第一医院外科手术切除的肝细胞肝癌的标本30例,所有标本均取自首次切除肝细胞肝癌的患者,术前均未接受放疗或化疗。所有标本均在肿瘤切除后30min内采集,同时取包括癌组织及距癌灶5cm以上的癌旁组织,距癌组织边缘10cm处的正常组织包括部分硬化组织,所取组织迅速冻存于液氮并保存在-80℃,以便提取mRNA及蛋白,以上所有标本均经临床和病理诊断证实,具有完整的病例资料,标本保存于外科实验室。 2逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测mRNA的表达 取约50mg组织应用TRIzol法常规提取总RNA,经紫外微量分光光度仪定量后,取2μg总RNA,随机引物法逆转录合成cDNA。以β-actin作为内参照,进行半定量聚合酶链反应(PCR)扩增。结合临床资料按因素进行实验分组并分别进行实验,严格控制实验误差在有效范围内。TRX引物(扩增产物为383bp)上游5′-AAGCCTTGGACGCTGCAGGT-3′,下游5′-GTCACGCAGATGGCAACTGG-3′;STAT-3引物(扩增产物为226bp)上游:5′-AACTCTTGGGACCTGGTGTG-3′,下游5′-AAGGTGCCTGGAGGCTTAGT-3′;β-actin引物(扩增产物为524bp)上游:5′-TAGAAGCAGTTGCGGTGG-3′,下游5′-CGGGAAATCGTGCGTGAC-3′。PCR扩增条件为:95℃预变性4min,33个循环{95℃45s—(TRX 57℃,45s),(STAT-3 64.5℃,45s),(β-actin57℃,45s)—72℃,45s},72℃充分延伸10min,取扩增产物5μl,在溴化乙锭染色、1.5%琼脂糖凝胶下100V电泳45min,以Kodak DNA Analysis 2.0凝胶图像分析系统处理,读取目的条带和内参的光密度值,结果以比值(样本光吸收度A值/内参照光吸收度A值)表示。 3 Western blotting检测蛋白表达水平 取约50mg组织研磨后,加入1ml预冷组织裂解液(10mM Tris-HCl,0.25mMSucroce,5mM EDTA,50mM NaCl,30mM焦磷酸钠,50mM NaF,1mM Na3VO4,2%Cocktail),冰上静置1小时,4℃低温12000转离心30分钟,取上清液,Bio-Rad蛋白测定试剂盒(BCA)测定蛋白浓度。取40μg蛋白样品加4×上样缓冲液,100℃煮4分钟变性后,结合临床资料按因素进行实验分组并分别进行实验,严格控制实验误差在有效范围内。行12%聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)电泳分离蛋白质,电转移法将蛋白质转移到PVDF膜,用含5%脱脂牛奶的TBS封闭1小时,加入一抗(1:1000稀释),摇床上反应1小时后4℃冰箱中过夜,TBST液洗膜5分钟×3,加入二抗中(1:2000稀释),反应2小时,TBST洗膜5分钟×3次后作ECL化学发光,X片(Kodak)曝光显影。Kodak DNA Analysis 2.0凝胶图像分析系统测定目的显影条带和内参照β-actin的光吸收度A值,结果以比值(样本光吸收度A值/内参照光吸收度A值)表示。 4统计学分析 实验结果采用SPSS13.0统计软件分析。定量资料采用(?)±s表示,两组比较用t检验;多组比较用方差分析,偏态分布用非参数检验,指标之间用Spearman等级相关分析,P<0.05为差异有统计学意义。 结果 1.肝细胞肝癌、癌旁及正常肝组织中TRX和STAT-3的表达:30例标本mRNA及蛋白均有不同程度表达,TRX和STAT-3在肝癌组织中为高表达在癌旁及正常组织为低表达并呈递减趋势,其差异具有统计学意义(P<0.05)。 2.TRX和STAT-3的表达与肝细胞肝癌临床病理特征关系:二者mRNA及蛋白表达随着肝细胞肝癌组织分化程度降低而有增高的趋势,其差异具有统计学意义(P<0.05),而与肿瘤大小,个数,瘤栓,血管侵犯,微转移灶及复发转移无显著相关。 3 TRX和STAT-3表达失衡相关性研究:TRX和STAT-3表达为正相关mRNA结果为(r=0.380,P=0.038)蛋白结果为(r=0.468,P=0.009)。 结论 1.TRX和STAT-3在肝细胞肝癌中较之癌旁及正常组织高表达,二者在癌,癌旁及正常组织表达呈递减趋势。 2.TRX和STAT-3在不同分化的肝细胞肝癌组织表达具有差异,提示其与肝细胞肝癌发生发展有关。 3.TRX和STAT-3两者在肝细胞肝癌表达具有正相关关系,两者各自单独或两者之间的相互作用可能参与了肝细胞肝癌的恶性进程。
【关键词】:
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R735.7
【目录】:
  • 一、中文摘要4-10
  • 二、英文摘要10-18
  • 三、正文 TRX与STAT-3在肝细胞肝癌高表达及相互作用研究18-37
  • 前言18-21
  • 材料与方法21-30
  • 结果30-34
  • 讨论34-35
  • 结论35
  • 参考文献35-37
  • 四、综述 TRx与 STAT-3在肝细胞肝癌研究中进展37-46
  • 参考文献43-46
  • 五、附:发表文章46-53
  • 六、致谢53

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