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《浙江大学》 2007年
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DC-SIGN在HIV感染者中变异情况及其启动子体外表达研究

许利军  
【摘要】: DC-SIGN是树突状细胞的表面分子,在HIV感染的过程中起重要的作用。DC-SIGN的结构包括胞内段,跨膜区,颈区(又称为重复序列区)和糖基识别域四个部分。国外一项对835例高加索人的研究认发现DC-SIGN重复序列区由6-8个相同的蛋白重复序列组成,其中7个重复序列的基因型在人群中占99.52%,为基因型的野生型。颈区基因重复序列起稳定DC-SIGN结构的作用。颈区重复序列的数目的变异,会影响DC-SIGN结构的稳定性,因此可能对DC-SIGN的功能造成潜在的影响。国外的一项研究发现DC-SIGN纯合基因7/7R在HIV感染者中较多,而7/5R等杂合基因未在HIV感染者中出现,认为7/7R纯合子型基因是HIV易感型基因,而杂合子基因变异则能降低HIV感染的风险。为进一步明确DC-SIGN重复序列区变异对HIV感染的影响,我们设计DC-SIGN特异引物,通过PCR方法,对119例中国HIV感染者和120例正常对照的DC-SIGN基因重复序列进行进行扩增,通过琼脂糖凝胶电泳和测序,分析DC-SIGN重复序列区变异情况。我们发现在HIV感染者有3种基因变异,而在正常对照人群出现5种基因型变异。统计学分析结果提示,在HIV感染者和正常人群间,DC-SIGN基因型分布无明显差异,同时杂合型DC-SIGN也在两组人群中分布也未见明显差异。另外,我们对在132例德国HIV感染者调查后发现有9种DC-SIGN变异(包括5种DC-SIGN杂合变异)。我们的研究结果显示:与以前的报道不同,DC-SIGN杂合变异可以在HIV感染者中出现;在中国人群,DC颈区杂合基因可能不具有降低HIV感染的风险。 基因的启动子是调控基因表达的重要调控元件,与基因的表达水平和表达效率密切相关。DC-SIGN在体内局限表达皮肤和淋巴结等组织的DCs上。DC-SIGN在体内特异性表达,与其表达调节机制有关。为研究DC-SIGN启动子生物活性特征,我们分离DC-SIGN基因启动子,然后构建到荧光素酶报告载体中pGL3-Basic和pGL3-Enhancer中,分别转染贴壁细胞,通过测定细胞中荧光素酶活性,来检测DC-SIGN基因启动子在体外表达系统的活性。我们在体外实验发现DC-SIGN基因启动子是个弱启动子,在增强子存在的情况下,仅仅能诱导低水平的DC-SIGN表达。 DC-SIGN基因启动子位于DC-SIGN基因5’端的+251-+487的核酸区域中,包含NF-κB等五个核转录因子结合位点。为进一步研究DC-SIGN基因启动子的调节特征,我们构建了NF-κB位点缺失的DC-SIGN基因启动子荧光素酶报告载体,然后分别将将该报告载体和NF-κBp50表达载体转染到THP-1细胞中,观察NF-κB和IL-4对DC-SIGN基因启动子功能的影响以及IL-4与NF-κBp50间的相互影响。我们发现,NF-κB位点突变能使DC-SIGN基因启动子活性降低大约50%,但是并没有将启动子活性完全消除。体外表达NF-κBp50在THP-1中能诱导DC-SIGN的表达。提示在THP-1细胞中,DC-SIGN表达和NF-κBp50表达密切相关。IL-4可能是通过增强DC-SIGN启动子活性诱导THP-1细胞表达DC-SIGN,IL-4促进DC-SIGN表达过程有NF-κBp50参与。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R512.91

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【参考文献】
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