收藏本站
《浙江大学》 2006年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

阿托伐他汀对自发性高血压大鼠细胞色素P450表氧化酶2C11和羟化酶4A1基因表达及血压的影响

张志杰  
【摘要】: 实验背景 高血压是严重威胁人类健康的心血管疾病之一,它是许多疾病发病和致死的主要危险因素,如心、脑血管病和肾脏病等。因此,对高血压病及其并发症的防治具有重要的临床意义。高血压病是遗传与环境因素共同作用的结果,当二者作用累积到一定程度,最终导致基因表达异常及病理性血压升高。然而对于绝大多数高血压患者,其血压升高的分子生物学机制仍不十分明确。 细胞色素P450基因超家族编码形成的一群酶蛋白CYP450s(cytochrome P450s)在药物代谢等方面起重要作用,而花生四烯酸(arachidonic acid,AA)经P450酶途径的代谢产物对心血管系统的影响近年来日益受到重视。血管内皮和平滑肌细胞、心肌及肾脏组织中富含细胞色素P450表氧化酶2C11(cytochrome P450 epoxygenase 2C11,CYP2C11)和羟化酶4A1(cytochrome P450 hydroaylase 4A1,CYP4A1),它们代谢花生四烯酸分别产生四种表氧化二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)和20-羟基二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE),在调节血管张力和高血压的发展中具有重要作用。EETs由血管内皮细胞产生,是一种内皮衍生性超极化因子(endothelium derived hyperpolarizing factor,EDHF),主要是通过激活钙离子敏感的钾通道(Ca~(2+)-sensitive potassium channel,Kca),使内皮下的平滑肌细胞发生超级化反应而产生扩血管效应;在体内EETs主要转化为二氢二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic acids,DHETs),且后者同样也具有舒张血管的效应;20-HETE由血管平滑肌细胞产生,通过抑制Kca,使细胞去极化进而升高[Ca~(2+)i],导致平滑肌张力增加,具有收缩血管促进高血压的作用。 他汀类药物非调脂作用机制的研究提示:阿托伐他汀(atorvastation,ATV)在血压调节过程中起一定作用,因此,我们设想,其机制可能涉及CYP酶代谢途径,有可能通过上调CYP2C11基因表达导致EETs增加;和/或下调CYP4A1基因表达导致20-HETE减少,从而改善血压升高过程中血管收缩因子和血管舒张因子间的失衡状态,以利于保持血压的平稳。 自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)长期压力超负荷对心肌细胞、血管内皮细胞等的作用在许多方面与人类高血压病相似,对SHR血压调节机制及其防治的研究,必将为人类高血压调节机制及其临床防治措施提供有意的实验依据。 实验目的 本实验以SHR为实验模型、阿托伐他汀为处理因素,观察不同剂量阿托伐他汀对SHR心脏、肝脏、肾脏及主动脉组织中CYP2C11和CYP4A1基因表达的影响,并检测大鼠尿液中14,15-DHETs含量、计算LVWI、观察肾脏形态学变化,以探讨阿托伐他汀影响血压的可能机制。 实验方法 选择8周龄健康雄性SHR 18只,体重180~200 g以及同周龄和体重的雄性Wistar-Kyoto(WKY)大鼠6只。SHR随机分为SHR对照组、阿托伐他汀50 mg组(HATV组,50 mg·kg~(-1)·d~(-1))和阿托伐他汀10 mg组(LATV组,10mg·kg~(-1)·d~(-1)),每组6只。6只WKY为正常血压对照组。阿托伐他汀充分研碎,用1ml生理盐水混匀,于每日上午灌胃给药,SHR对照组及WKY正常对照组每日同时用等体积生理盐水灌胃,每日1次,连续给药10周。分别于给药前和给药后每2周测量大鼠尾动脉收缩压(systolic blood pressure,SBP);给药10周后,所有大鼠用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后,抽取动脉血约2ml,分别测定血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三脂(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)含量;沿室间隔分离左心室(包括室间隔),计算左心室湿重与体重的比值即左心室重量指数(left ventricle weight index,LVWI);将大鼠的肾脏用10%的甲醛固定后,石蜡包埋,切片经HE染色观察其形态结构变化;取心肌、肝脏、肾脏和主动脉组织放入液氮冷冻后立即转至-70℃冰箱保存,RT-PCR和Western blot法分别检测组织中CYP2C11和CYP4A1 mRNA和蛋白质表达;ELISA方法检测尿液中14,15-DHETs含量。 采用SPSS 11.5软件包进行统计学分析,计量资料以均数±标准差((?)±s)表示,统计指标均进行正态性及方差齐性检验,正态分布数据多组间比较采用One-Way ANOVA分析。P<0.05为统计学显著性意义。 实验结果 在实验观察期间,我们发现: (一)予生理盐水灌胃的SHR对照组与WKY正常对照组相比较: (1)收缩压水平在SHR对照组逐周上升,而WKY正常对照组无显著性变化。 (2) SHR对照组大鼠LVWI与WKY正常对照组相比显著增高。 (3)与WKY正常对照组大鼠相比,SHR对照组大鼠心肌、肾脏及主动脉组织中CYP2C11的mRNA与蛋白表达明显上升。 (4)与WKY正常对照组大鼠相比,SHR对照组大鼠心肌、肾脏及主动脉组织中CYP4A1的mRNA与蛋白表达明显上升。 (5) SHR对照组大鼠尿液中14,15-DHETs含量显著高于WKY正常对照组。 (6) SHR对照组大鼠血脂的各项指标:TC、TG、LDL-C以及HDL-C的水平均明显降低。 (7)与WKY正常对照组相比,SHR对照组大鼠肾小球囊腔扩大,毛细血管袢皱缩;肾小动脉管壁增厚,管腔狭窄。 (二)同期给予阿托伐他汀灌胃的HATV组和LATV组与上述2组相比较: (1) HATV组在给药后第6、8和10周和LATV组在给药后第10周收缩压水平明显低于同一时段SHR对照组,但仍高于WKY正常对照组;HATV组在给药后第8和10周收缩压水平明显低于同一时段LATV组。 (2) HATV组LVWI明显低于SHR对照组,但仍未能达到WKY正常对照组的程度;LATV组LVWI改善不明显。 (3) CYP2C11 mRNA的表达量在HATV组的各组织中和LATV组的心肌中明显高于SHR对照组;CYP2C11蛋白的表达量在HATV组的各组织中和LATV组的心肌、肾脏和主动脉组织中明显高于SHR对照组;用药2组间CYP2C11的表达量在肾脏中有明显差别。 (4) CYP4A1 mRNA的表达量在HATV组的心肌、肾脏、主动脉组织中和LATV组的肾脏、主动脉组织中明显低于SHR对照组;CYP4A1蛋白的表达量在HATV组的肾脏、主动脉组织中和LATV组的肾脏中明显低于SHR对照组;而且用药2组之间CYP4A1的表达量在肾脏中有明显差别。 (5)与SHR对照组相比,仅HATV组大鼠尿液中14,15-DHETs含量显著升高。 (6) HATV组TC、TG及LDL-C水平明显低于SHR对照组;而LATV组仅LDL-C水平明显低于SHR对照组;SHR各组的HDL-C含量无明显差异。 (7)与SHR对照组相比,HATV组大鼠肾脏形态学变化有所改善,肾小球毛细血管袢轻度皱缩;肾小动脉内膜轻度增厚。而LATV组改善不明显,肾小球毛细血管袢节段性皱缩;肾小动脉内膜增厚、管腔狭窄仍较明显。 实验结论 (一)阿托伐他汀不仅能够有效降低血脂水平,还能有效阻止SHR血压的进一步升高;并在一定范围内,大剂量阿托伐他汀对血压的调节优于小剂量阿托伐他汀。 (二)阿托伐他汀可上调SHR心肌、肾脏和主动脉组织中CYP2C11基因的表达,并增加14,15-DHETs的生成;同时下调SHR肾脏和主动脉组织中CYP4A1基因的表达,这可能是其调节血压的作用机制之一。 (三)阿托伐他汀能改善SHR心室肥厚程度和肾脏形态学变化,对于防止高血压的恶性循环可能起一定作用。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R544.1

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前6条
1 刘移民,王翔朴;细胞色素氧化酶P450研究新进展[J];卫生毒理学杂志;2000年04期
2 张立克,王雯,丁鼎武;环氧-二十碳三烯酸:一类内皮衍生性超极化因子[J];中国病理生理杂志;2000年02期
3 王炎;花生四烯酸的细胞色素P450酶代谢在高血压研究中的进展[J];高血压杂志;2002年05期
4 乔木,王文,王佩合,张会东,孙瑞成,吴爱丽,刘力生;普伐他汀对SHRsp的脑保护作用及其可能机制的研究[J];高血压杂志;2002年06期
5 马璟,钱蓓丽;人类细胞色素P450s研究概况及其在新药安全性评价中的应用[J];中国新药杂志;2002年01期
6 赵春梅,宓穗卿;肝微粒体细胞色素P450研究概况[J];中药新药与临床药理;2002年05期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张小梅;冯毅凡;陈耕夫;石忠峰;;细胞色素P450与中草药代谢关系的研究进展[J];广东药学院学报;2011年03期
2 屈铭;;中药药物代谢研究概述[J];九江医学;2007年02期
3 徐辉;闻勤生;王旭霞;常青;顾柄权;王庆莉;;西咪替丁对非酒精性脂肪性肝炎大鼠细胞色素P450的抑制作用[J];医学研究生学报;2006年01期
4 杨海峰;江善祥;;CYP450探针药物安替比林在鸡体内的消除动力学研究[J];江苏农业科学;2010年06期
5 胡之璧;贺丽虹;赵淑娟;;细胞色素P450研究进展[J];江苏中医药;2006年10期
6 杨海峰;江善祥;;苯巴比妥对鸡肝微粒体CYP450活性的影响[J];江西农业学报;2010年05期
7 郑志平,冷辉林,宋永建;普拉固对颈动脉粥样硬化的影响[J];中国动脉硬化杂志;2004年05期
8 刘海燕;谭蓉;;重视含对乙酰氨基酚复方中药制剂的使用[J];中国民族民间医药;2012年09期
9 董桂芳;朱晓鸣;杨云霞;韩冬;解绶启;;黄颡鱼饲料中添加谷胱甘肽降低藻毒素毒性作用的研究[J];水生生物学报;2010年04期
10 王潇;刘华;白洁;;细胞色素P450调节肝脏药物代谢的途径[J];生物技术通报;2009年07期
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 叶晓川;基于大鼠肝脏细胞色素P450酶的雷公藤内酯代谢研究[D];华中科技大学;2010年
2 卢文玉;新月弯孢霉甾体11β-羟基化与细胞色素P450酶的研究[D];天津科技大学;2004年
3 张力;雌激素受体及雌激素合成和代谢基因多态性与妊娠期肝内胆汁淤积症相关性的研究[D];四川大学;2005年
4 秦国华;二氧化硫对基因表达谱、细胞色素P450及癌变相关基因表达影响的体内外研究[D];山西大学;2006年
5 刘勇;早期药物代谢研究在中药科学性评价中的应用[D];中国科学院研究生院(大连化学物理研究所);2006年
6 曹军;姜黄素生物学作用的细胞与分子机制研究[D];大连医科大学;2006年
7 程婕;细胞色素P450酶催化循环体系的动力学研究[D];中国科学院研究生院(大连化学物理研究所);2007年
8 郭守利;15-KETE致大鼠缺氧性肺血管收缩的离子通道机理[D];吉林大学;2007年
9 刘晓红;氧化苦参碱生物药剂学与药物动力学基础研究[D];沈阳药科大学;2007年
10 刘嫱;抗肿瘤新药德氮吡格的药物代谢动力学研究[D];重庆医科大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 樊慧蓉;“Cocktail”探针药物法评价人参皂苷Re对肝细胞色素P450酶亚型的影响[D];天津医科大学;2004年
2 孙安修;加替沙星对慢性阻塞性肺病患者氨茶碱药物动力学的影响[D];安徽医科大学;2004年
3 况晓东;川芎嗪在大鼠肝CYP450系统中的代谢研究[D];江西医学院;2005年
4 史丹;特发性膜性肾病病例分析报告[D];武汉大学;2005年
5 周江泉;细胞色素P450酶和抗癌药物代谢研究[D];中国协和医科大学;2006年
6 徐辉;西咪替丁对大鼠非酒精性脂肪性肝炎的作用及机制研究[D];第四军医大学;2006年
7 陈大健;鲫鱼肝微粒体细胞色素P450酶系的初步研究[D];南京农业大学;2006年
8 杨海峰;鸡肝微粒体细胞色素P450的初步研究[D];南京农业大学;2006年
9 张小芬;利用血红素进行生物化学分析的研究[D];暨南大学;2006年
10 陈君慧;苯并(a)芘对养殖黑鲷(Sparus macrocephalus)CYP1A1基因表达及其酶活性的诱导研究[D];厦门大学;2006年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 祝辉;睾丸中细胞色素P450酶的生物学特性及调控[J];国外医学(计划生育分册);1999年03期
2 夏伟;细胞色素P450的研究进展[J];国外医学(卫生学分册);2000年01期
3 王振钺,庄庆祺;肝脏灌流研究药物代谢与药物毒性[J];国外医学.药学分册;1987年01期
4 杨秋慧,孟宪清,李玉兰;复方丹参诱导人体P_(450)1A2作用观察[J];哈尔滨医科大学学报;1997年04期
5 邱星辉,冷欣夫;细胞色素P450的多样性[J];生命的化学(中国生物化学会通讯);1997年06期
6 邬惠琼,严红,孙黎,王新刚,柴莲花;净地灵对大鼠肝微粒体酶及全血胆碱酯酶活性影响的研究[J];同济医科大学学报;1995年02期
7 蔡卫民,张银娣;药物代谢酶的分子遗传学[J];中国药理学通报;1999年06期
8 陆宏,刘耕陶;药物代谢酶与免疫系统──机体的“清洁”系统[J];中国药理学通报;1995年03期
9 但汉雄;甲状腺机能对肝脏药物代谢酶的影响[J];中国药理学通报;1996年06期
10 杜柳涛,邬惠琼,柴莲花;氟乐灵对大鼠肝和肾微粒体酶的影响[J];中国药理学与毒理学杂志;1997年02期
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 赵春梅;冰片单次和多次给药对肝脏微粒体药物代谢酶的影响[D];广州中医药大学;2002年
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 曹晓霞;李俊;汪俊元;王安才;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠颈总动脉血管紧张素转换酶2表达的影响[J];疑难病杂志;2010年07期
2 张志杰;胡申江;孙雅逊;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠细胞色素P450羟化酶基因表达的影响[J];中国病理生理杂志;2007年06期
3 谢晓竞;杨解人;王安才;;阿托伐他汀的降血压作用及其机制实验研究[J];中华全科医学;2008年09期
4 李凌;赵晓燕;刘刚琼;杨培灵;陈雅丽;董文杰;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠早期心室重构的影响[J];中华高血压杂志;2009年07期
5 闫晗;刘淑华;黄红春;赵志明;朱刚艳;汪福良;;阿托伐他汀对高血压大鼠肾脏CTGF表达的影响[J];微循环学杂志;2009年02期
6 康兰;胡申江;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠p27蛋白表达及心肌细胞凋亡的影响[J];中国应用生理学杂志;2008年01期
7 汤圣兴;祁述善;周胜华;徐浩;王安才;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心室重塑的作用及机制[J];中国病理生理杂志;2006年08期
8 衣桂燕;杨庭树;李云芝;张华巍;;普罗布考与阿托伐他汀联合用药对高脂饮食自发性高血压大鼠血脂的影响[J];中国康复理论与实践;2008年10期
9 田登科;胡送友;凌霜;陈刚领;李亚娟;唐宁;刘俊;卞卡;;阿托伐他汀对高血压肾脏并发症炎性损伤的治疗作用(英文)[J];生物物理学报;2010年04期
10 衣桂燕;杨庭树;;普罗布考与阿托伐他汀联合用药对高脂饮食自发性高血压大鼠炎症因子的影响[J];中国药物应用与监测;2009年06期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 葛长江;胡申江;;阿托伐他汀影响自发性高血压大鼠血压的机制探讨[A];2005年浙江省心电生理与起搏学术年会论文汇编[C];2005年
2 葛长江;胡申江;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠左心室重塑的影响[A];2005年浙江省心电生理与起搏学术年会论文汇编[C];2005年
3 姚磊;牟芸;郑哲岚;童紫莺;;连续超声心动图检测评价阿托伐他汀对自发性高血压大鼠左心功能的影响[A];第二届长三角超声医学论坛暨2009年浙江省超声医学学术年会论文汇编[C];2009年
4 姚磊;牟芸;郑哲岚;;超声心动图评价阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心功能的影响[A];中华医学会第十次全国超声医学学术会议论文汇编[C];2009年
5 姚磊;牟芸;;超声心动图评价阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心功能的影响[A];2008年浙江省超声医学学术年会论文汇编[C];2008年
6 张骞;杨跃进;王红;董秋婷;王天杰;李向东;徐辉;;阿托伐他汀通过保护性自噬机制抑制缺氧/去血清导致的细胞凋亡[A];中国心脏大会(CHC)2011暨北京国际心血管病论坛论文集[C];2011年
7 赵青;李洪仕;万征;边波;滕天明;;阿托伐他汀对大鼠模拟缺血左心室心肌细胞外向钾电流的作用[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
8 周丹;李翔鹏;白英;;阿托伐他汀对高血压患者颈动脉内膜-中层厚度的影响[A];2010年度全国医药学术论文交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班论文集[C];2010年
9 王安才;谢晓竟;徐浩;;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心肌血管紧张素Ⅱ受体的调节作用[A];中华医学会心血管病学分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2006年
10 宋雷;杨跃进;钱海燕;董秋婷;徐辉;沈锐;何作祥;陆敏杰;赵世华;孟宪敏;唐跃;;阿托伐他汀改善骨髓间充质干细胞移植治疗猪心肌梗死疗效的研究[A];中国心脏大会(CHC)2011暨北京国际心血管病论坛论文集[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 阿胜 编译 陈列欢;阿托伐他汀有效延缓病情进展[N];医药经济报;2004年
2 ;阿托伐他汀对脂肪细胞功能的影响[N];中国医药报;2003年
3 白毅;阿托伐他汀能改善卒中后患者肾功能[N];中国医药报;2007年
4 齐继成;托彻普:辉瑞期待的救市之星[N];医药经济报;2006年
5 特约撰稿 蔡德山;调脂市场“领头羊”降价进行时[N];医药经济报;2011年
6 本报特约撰稿人 蔡德山;淘金“心药”红海[N];医药经济报;2007年
7 刘梅;Lipitor今年销售业绩不乐观[N];医药经济报;2007年
8 上海第二医科大学附属第九人民医院教授 徐济民;调脂新药:阿托伐他汀[N];家庭医生报;2004年
9 本报特约撰稿人 蔡德山窦勇;降血脂药物整装前行[N];医药经济报;2007年
10 徐述湘;高血压患者联用降压降脂药收益显[N];中国医药报;2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张志杰;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠细胞色素P450表氧化酶2C11和羟化酶4A1基因表达及血压的影响[D];浙江大学;2006年
2 康兰;阿托伐他汀逆转自发性高血压大鼠左室重塑的效应及其机制[D];浙江大学;2006年
3 陈红娟;阿托伐他汀抑制自发性高血压大鼠左室肥厚心肌缝隙连接蛋白43重构的实验研究[D];浙江大学;2007年
4 姚磊;阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠左心功能及其机制研究[D];浙江大学;2009年
5 董秋婷;阿托伐他汀提高猪骨髓间充质干细胞治疗急性心肌梗死疗效及机制的研究[D];北京协和医学院;2011年
6 赵卓;蛋白激酶D1在高血压左室重塑中的作用及其信号转导机制研究[D];山东大学;2009年
7 魏子秀;阿托伐他汀对病窦综合征患者心房颤动作用的研究[D];山东大学;2011年
8 宋显晶;阿托伐他汀抑制心梗后心衰大鼠心肌细胞凋亡作用机制的研究[D];吉林大学;2011年
9 葛长江;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心血管重塑的影响[D];浙江大学;2003年
10 陈丹丹;阿托伐他汀治疗早期脱氢野百合碱诱导肺动脉高压犬模型及其机制[D];复旦大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 陆贤;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠血压及心功能的影响[D];浙江大学;2007年
2 贾妍;高脂饮食对内皮功能的影响及阿托伐他汀的内皮保护作用[D];河北医科大学;2011年
3 黄柳;负荷量阿托伐他汀对冠心病患者血浆脂联素水平的影响和临床意义[D];河北医科大学;2011年
4 张敏;阿托伐他汀对apo E~-/~-小鼠动脉粥样硬化斑块内激活素相互作用受体蛋白2的表达的影响[D];吉林大学;2010年
5 张振花;阿托伐他汀对肾大部分切除大鼠内皮祖细胞动员及其对残肾的修复作用[D];福建医科大学;2010年
6 赵丽丽;阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心肌组织p21表达的影响及其意义[D];川北医学院;2011年
7 吕逸宁;阿托伐他汀对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠的防治作用及对脑组织LINGO-1蛋白表达的影响[D];中南大学;2010年
8 王晓俏;阿托伐他汀对血管内皮功能及脂多糖刺激的巨噬细胞表达TNF-α的影响[D];南方医科大学;2010年
9 张晓君;不同剂量阿托伐他汀对国人颈动脉粥样硬化及缺血性卒中影响的meta分析[D];吉林大学;2011年
10 王之余;阿托伐他汀对脓毒症大鼠模型TNF-α的影响和心肌保护的研究[D];大连医科大学;2010年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026