收藏本站
《浙江大学》 2007年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌及微卫星不稳定胃肠道癌临床病理和错配修复基因变异的研究

黄彦钦  
【摘要】: 遗传性非息肉病性结直肠癌是最常见的一种遗传性肿瘤,该类肿瘤具有较明确的遗传基因,以常染色体显性方式遗传,家族中表现为以大肠癌为主的多种肿瘤发病率增高。临床上有多个诊断标准用来诊断这一疾病,如经典的Amsterdam标准Ⅰ和Ⅱ,可疑HNPCC标准,日本HNPCC标准,中国人HNPCC标准。研究表明,以Amsterdam标准诊断的HNPCC约占全部大肠癌的1-5%。国内的血缘家系相比于国外有家系成员人数少,对祖代成员疾患了解少等特点。因此,国内家系HNPCC的诊断率可能比国外低。 在经典的教科书中,HNPCC被定义为由错配修复基因遗传性突变引起的以大肠癌为主的多种肿瘤发病风险增高的常染色体显性遗传病。在这一描述中,错配修复基因突变是HNPCC的始因,多种肿瘤发病风险增高是HNPCC的主要表现。然而,HNPCC的表现并不像理论上认为的那么简单。并非所有临床诊断的HNPCC均携带有错配修复基因突变,并非所有突变携带者都会发生肿瘤。错配修复基因的变异是如何导致HNPCC的发生的,HNPCC特殊的发病机制与特殊的临床病理表现有何种联系,这些都是需要进一步研究的问题。而对于国人,如何找到一种适于中国人小家系的HNPCC诊断方法也是需要研究的问题。如果我们发现了HNPCC家系,如何对其进行随访观察,对家系中的患者或突变携带者采取何种干预或治疗措施亦需要进一步研究。 散发性肿瘤最令人费解的一个问题便是肿瘤发生的始动原因,但对于HNPCC来说,其发病的始动原因相对较明确。绝大部分的HNPCC属于微卫星不稳定肿瘤,而错配修复基因的变异是导致微卫星不稳定的主要原因。但常规检测到的微卫星不稳定并不是致病的直接因素,而可能是特殊的致癌通路的外在表现。除HNPCC外,微卫星不稳定肿瘤也可发生在散发性大肠癌和散发性胃癌,而胃癌是中国人群中HNPCC相关的第二大肿瘤。因此,在目前国内收集大量HNPCC肿瘤标本相对困难情况下,进一步研究微卫星不稳定胃肠道肿瘤,对于更深入的了解HNPCC具有积极意义。 国外系统的开展HNPCC研究的国家主要有荷兰,英国和韩国,因为在这些国家有全国性的胃肠道遗传性肿瘤登记系统。其标本和研究样本量往往是较大的。而国内的研究往往样本量小而分散,缺少对国人HNPCC较系统的研究。本研究的目的在于通过对国人HNPCC家系从HNPCC诊断方法的应用、遗传基因变异的检测、临床病理表现特征的分析、家系的随访到HNPCC发病机制的初探这些研究,较全面地了解国人HNPCC临床和遗传的情况,并建立起一套适合于国人HNPCC的家系诊断、基因检测的方法。同时建立HNPCC家系数据库,继续收集整理HNPCC家系,监测各家系成员发病情况。本研究分为5个部分: 第一部分DHPLC检测hMSH2/hMLH1基因点突变和甲基化及肿瘤微卫星不稳定技术平台的建立 目的:建立起DHPLC检测hMSH2/hMLH1基因突变,hMLH1启动子区甲基化和DNA微卫星不稳定的稳定可靠的技术平台,使检测的操作过程相对标准化。方法:通过对已有的hMSH2/hMLH1基因突变阳性和阴性标本,hMLH1启动子区甲基化阳性和阴性标本和DNA微卫星不稳定阳性和阴性标本,自行设计PCR引物扩增相应DNA片段,DHPLC上样检测,在试验中不断调整参数设置,优化检测方法。结果:成功建立起DHPLC检测基因点突变、基因甲基化和基因组微卫星不稳定的方法。结论:DHPLC检测基因点突变、基因甲基化和微卫星不稳定具有方法相对简便,检测效率高,重复性好,自动化的优点,适于推广应用。 第二部分临床诊断的HNPCC家系遗传性hMSH2/hMLH1基因变异的检测 目的:针对中国人HNPCC临床诊断标准,对已收集的中国人HNPCC患者进行hMLH1和hMSH2错配修复基因的基因点突变和大片段重组两方面遗传检测,以说明符合中国人HNPCC标准的HNPCC患者和家系成员遗传突变检出率。方法:14个符合中国人HNPCC诊断标准的HNPCC先证者及家系成员外周血样本,提取外周血基因组DNA,DHPLC方法检测hMSH2/hMLH1基因点突变,多重PCR定量分析方法检测hMSH2/hMLH1基因大片段重组。确定突变阳性家系成员的突变携带率。结果:14个HNPCC先证者中发现3个遗传的病理性点突变,1个遗传性基因大片段缺失,突变检出率为28%。2个突变阳性家系中家系成员突变携带率为6/7和5/7。结论:符合中国人HNPCC标准的HNPCC家约有1/3可检出遗传性基因突变,基因大片段重组也是基因遗传性突变的方式之一。HNPCC家系成员的突变携带率可能高于1/2。 第三部分 微卫星不稳定分子途径诊断HNPCC家系的研究 目的:验证微卫星不稳定分子途径诊断HNPCC的可行性和效率,发现无家族史的HNPCC患者。方法:收集303例非选择性大肠癌,DHPLC方法检测MSI-H大肠癌,DHPLC检测MSI-H大肠癌患者遗传性hMSH2/hMLH1基因突变。由检出突变的人群频率鉴定突变性质。结果:303例大肠癌中发现31例MSI-H肿瘤,31例MSI-H大肠癌中检出6例存在hMSH2/hMLH1基因病理性突变,其中4例为遗传性突变,诊断为HNPCC。4例HNPCC中3例符合中国人HNPCC标准。1例不符合任何标准,且无家族史。结论:微卫星不稳定分子途径诊断HNPCC方法切实可行。此方法可发现无家族史的突变阳性HNPCC病例。在非选择性大肠癌中,突变阳性HNPCC检出率约为1.3%。 第四部分微卫星不稳定大肠癌微卫星不稳定胃癌临床病理和分子特征的比较研究 目的:找出微卫星不稳定胃肠道癌的异同点,发现与MSI联系最紧密的临床病理特征。方法:收集303例大肠癌和288例胃癌组织标本,BAT25和BAT26微卫星位点确定MSI-H大肠癌和MSI-H胃癌。分析MSI-H大肠癌和MSI-H胃癌与各自MSS肿瘤相比较的临床病理特征,检测MSI-H大肠癌和MSI-H胃癌的MMR基因变异。结果:发现31例MSI-H大肠癌和19例MSI-H胃癌,MSI-H大肠癌有发病年龄小、低分化癌多见、右侧结肠癌多见、局部淋巴结转移少、局部侵润少和预后好等特点,MSI-H胃癌仅有好发于胃窦部和局部淋巴结转移少的特点。6/31MSI-H大肠癌0/19MSI-H胃癌存在hMSH2/hMLH1基因点突变,6/31MSI-H大肠癌和15/19MSI-H胃癌存在hMLH1基因启动子区高甲基化。结论:局部淋巴结转移少是MSI-H大肠癌和MSI-H胃癌的共同特点。基因甲基化是MSI-H胃癌的主要原因。hMSH2/hMLH1基因点突变和hMLH1甲基化均是MSI-H大肠癌的原因之一,但不是主要原因。 第五部分 HNPCC长期生存率的回顾性分析 目的:找出符合中国人HNPCC标准与其他标准诊断的HNPCC患者10年长期生存率的异同,并比较HNPCC与散发性肿瘤的长期生存率 差别。方法:回顾性分析102个伴有家族史的大肠癌病例,所有大肠癌都有10年以上可靠的随访资料和完整的临床病理资料。以各类HNPCC临床诊断标准分类病例,比较长期生存率。同期记录673例散发大肠癌的10年生存资料,对比分析。结果:符合Amsterdam Ⅰ标准、Amsterdam Ⅱ标准、中国人HNPCC标准、Bethesda Guildline和非典型家族性大肠癌的10年生存率分别为71.4%、100%、88%、71.2%和67.4%,各组生存率无统计学差别。散发性大肠癌10年生存率为50.7%,生存率显著低于HNPCC。结论:中国人HNPCC标准诊断的HNPCC患者与其他标准诊断的HNPCC患者10年生存率无差别,HNPCC患者的10年生存率显著优于散发大肠癌。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R735

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李佩莲,李连华;家族性结肠癌一家5例[J];癌症;1984年03期
2 金黑鹰,颜宏利,马修强,贺艳,丁义江,孟荣贵,阎于悌,崔龙,孙树汉;中国人遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤谱及累计发病风险[J];第二军医大学学报;2004年02期
3 崔龙,金黑鹰,孟荣贵,张晓春,阎于悌,喻德洪;遗传性非息肉病性结直肠癌家系中胃癌的特征和在家系遴选中价值[J];外科理论与实践;2003年06期
4 蔡崎,孙孟红,付刚,丁纯伟,莫善兢,蔡三军,任双喜,闵大六,徐晓丽,朱伟萍,张太明,施达仁;中国人遗传性非腺瘤病性结直肠癌家系hMSH2和hMLH1基因突变分析[J];中华病理学杂志;2003年04期
5 崔龙,金黑鹰,孟荣贵,阎于悌,王金穗,刘飞,徐洪莲,喻德洪;典型和非典型遗传性非息肉病性大肠癌的研究[J];中华外科杂志;2003年02期
6 罗定存,蔡崎 ,孙孟红,倪耀忠,陶崇苇,陈哲京,施达仁;遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床及分子遗传学分析[J];中华外科杂志;2004年03期
7 黄彦钦,袁瑛,王亚平,朱明,张苏展,郑树;中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系错配修复基因突变的研究[J];中华外科杂志;2005年05期
8 黄彦钦,袁瑛,王亚平,朱明,张苏展,郑树;中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复基因大片段缺失研究[J];中华医学遗传学杂志;2005年01期
9 王亚平,李金田,李忠佑,王建东;中国人、日本人和德国人中hMLH1基因Val 384Asp的检测及在大肠癌发病中的作用[J];中华医学遗传学杂志;1998年05期
10 刘善润,王振军,赵博,万远廉,黄莚庭;遗传性非息肉病性结直肠癌患者的临床特点及hMSH2与hMLH1种系突变的筛查[J];中华医学杂志;2004年09期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 ;The Role of Expression of Mismatch Repair Proteins hMSH2 and hMLH1 in Gastric Carcinogenesis and Its Clinical Significance[J];Chinese Journal of Clinical Oncology;2007年05期
2 杨晓文;王世清;莫平;;MMP-7和TIMP-2表达在遗传性非息肉病性大肠癌侵袭转移中的作用[J];重庆医学;2009年07期
3 王振军 ,许玉风 ,万远廉 ,黄莚庭;一个中国人遗传性非息肉病性大肠癌家系的调查和hMLH1基因突变研究[J];大肠肛门病外科杂志;2001年03期
4 杨柏林;;遗传性非息肉病性结直肠癌诊治进展[J];结直肠肛门外科;2007年03期
5 周欣;周建农;尚俊清;许发培;;家族性腺瘤性息肉病患者结直肠癌变的外科预防[J];结直肠肛门外科;2008年02期
6 商宇红,魏丽惠,李小平;遗传性子宫内膜癌[J];当代医学;2000年05期
7 颜宏利,金黑鹰,陆一鸣,刘凡,刘飞,孟荣贵,孙树汉,崔龙;无hMLH1/hMSH2生殖系突变的遗传性非息肉病性结直肠癌3家系报道[J];第二军医大学学报;2004年02期
8 金黑鹰,颜宏利,马修强,贺艳,丁义江,孟荣贵,阎于悌,崔龙,孙树汉;中国人遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤谱及累计发病风险[J];第二军医大学学报;2004年02期
9 金黑鹰,颜宏利,宋立华,崔龙,丁义江,孙树汉;中国人HNPCC家系中hMSH2基因新突变及其功能分析[J];第二军医大学学报;2005年08期
10 宫卫东,斯晓明,白俊,金兰,任军;40岁以下青年胃癌182例分析[J];第四军医大学学报;2001年10期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 马儒林;陈雯;;DNA误配修复系统与肿瘤[A];第五届广东省环境诱变剂学会暨第三届广东省预防医学会卫生毒理专业委员会学术交流会论文集[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 韩方;GSK-3β稳定错配修复蛋白PMS2抑制卵巢癌的探索[D];华中科技大学;2011年
2 刘希双;胃癌发生的分子机制及其临床意义[D];山东大学;2011年
3 焦河玲;苦豆碱抗结肠癌的作用及机制研究[D];南方医科大学;2011年
4 宋永茂;大肠癌错配修复调控的分子事件研究[D];浙江大学;2002年
5 刘宏旭;错配修复基因hMLH3在家族性结直肠癌和食管癌中的作用[D];中国医科大学;2003年
6 盛剑秋;中国北方人群HNPCC错配修复基因突变规律及其临床表型特征[D];第三军医大学;2003年
7 徐烨;遗传性非腺瘤病性结直肠癌的研究[D];复旦大学;2003年
8 金黑鹰;遗传性非息肉病性结直肠癌表型分析及分子遗传基础研究[D];第二军医大学;2004年
9 李会晨;遗传性非息肉病性结直肠癌的分子遗传及临床病理研究[D];第二军医大学;2005年
10 张宏;中国北方人群HNPCC临床特征分析及hMLH3和hEXO1基因种系突变与HNPCC相关性的研究[D];第三军医大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 宋磊;错配修复系统hMLH1基因A655G、T1151A多态与结直肠癌的相关性[D];南京医科大学;2010年
2 于鹏程;家族性腺瘤性息肉病的临床病理特点及外科治疗生存质量分析[D];广西医科大学;2011年
3 王潇;Peutz-Jeghers综合征3例报道及临床分析[D];浙江大学;2011年
4 张杨;根据在癌突变谱中的共突变基因对识别癌基因[D];电子科技大学;2011年
5 丁元升;HNPCC家系筛查及HNPCC家系中hMLH1、hMSH2蛋白表达分析[D];石河子大学;2011年
6 朱艳宾;遗传性子宫内膜癌临床病理特征及hMSH_2、hMLH_1基因表达的研究[D];天津医科大学;2002年
7 王培戈;结直肠癌患者8号染色体微卫星改变的研究[D];青岛大学;2002年
8 曹文明;符合中国人遗传性非息肉病性大肠癌家系标准的一家系报告附文献综述[D];浙江大学;2005年
9 郭立国;具有突变子表型散发性结直肠癌筛选策略研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2005年
10 任惠梅;中国北方胃癌家系人群错配修复基因hMLH1点突变的分析[D];大连医科大学;2005年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前7条
1 柳满然,潘凯枫,王祎,吕有勇;DNA聚合酶对变性高效液相色谱在基因突变检测中的影响[J];癌症;2002年10期
2 金黑鹰;遗传性非息肉病性大肠癌的诊治进展[J];国外医学(肿瘤学分册);2002年05期
3 金黑鹰,崔龙,孟荣贵,闫于悌,刘飞,喻德洪,徐洪莲;遗传性非息肉病性大肠癌家族肠外肿瘤的特点分析[J];临床外科杂志;2001年06期
4 王亚平,李金田,李忠佑,王建东;中国人、日本人和德国人中hMLH1基因Val 384Asp的检测及在大肠癌发病中的作用[J];中华医学遗传学杂志;1998年05期
5 盛剑秋,沈志刚,樊翠珍;遗传性非息肉病性大肠癌临床表型分析[J];中华医学杂志;2002年20期
6 袁瑛,郑树;可疑遗传性非息肉病性结直肠癌的hMLH1和hMSH2基因突变研究[J];中华医学杂志;1999年05期
7 ;1988年上海市市区居民恶性肿瘤发病率统计[J];肿瘤;1991年04期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 孟晓明;金鹏;盛剑秋;陆晓娟;付蕾;范如英;李恕军;李世荣;;散发性大肠癌患者中错配修复基因胚系突变筛查策略[J];胃肠病学和肝病学杂志;2010年07期
2 孟晓明;盛剑秋;武子涛;付蕾;安贺娟;韩英;李世荣;;根据临床病理学特征鉴别无家族史MSI-H大肠癌[J];基础医学与临床;2010年03期
3 熊斌,郑树,蔡心涵;散发性大肠癌微卫星不稳定及hMSH2基因突变研究[J];中华实验外科杂志;1999年03期
4 张焱桥,陶慧敏;大肠癌中p53基因突变与HPV研究进展[J];国外医学.内科学分册;1995年08期
5 盛剑秋;晨智敏;;大肠癌相关基因对大肠癌的筛检[J];世界华人消化杂志;2001年07期
6 孙念绪,林武华,蔡志民;错配修复、微卫星不稳定性与散发性结直肠癌[J];重庆医学;2002年04期
7 蔡国响;大肠癌发病的分子机理探讨[J];临床肿瘤学杂志;2003年06期
8 任舒月,陈春生,隋承光,陈红,任常山;DNA错配修复基因与大肠癌发生关系探讨[J];中国医科大学学报;1998年02期
9 陈宏,余元龙,胡泽民,常晓健,周载平;外周血P53基因检测在大肠癌高危对象筛查中的意义[J];实用预防医学;2004年05期
10 魏巍;魏东;;遗传性非息肉病性大肠癌诊治研究进展[J];新乡医学院学报;2009年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 耿洪刚;盛剑秋;张英辉;李世荣;李爱琴;王志红;武子涛;黄继胜;韩敏;陈继贵;牧宏;;HNPCC腺瘤和癌组织的微卫星不稳定基因型分析[A];中华医学会第七次全国消化病学术会议论文汇编(下册)[C];2007年
2 陈婕;郭兴中;朱凡;邹媛;白法安;方国伟;;焦磷酸测序法检测大肠癌患者k-ras基因突变[A];中华医学会第八次全国检验医学学术会议暨中华医学会检验分会成立30周年庆典大会资料汇编[C];2009年
3 张英辉;盛剑秋;耿洪刚;韩敏;黄继胜;牧宏;韩文良;陈继贵;牛宏利;李爱琴;武子涛;李世荣;;HNPCC中环氧合酶-2、错配修复基因蛋白表达与微卫星不稳定的关系[A];中华医学会第七次全国消化病学术会议论文汇编(下册)[C];2007年
4 郑树;;我国大肠癌易感人群研究[A];面向21世纪的科技进步与社会经济发展(下册)[C];1999年
5 兰风华;王志红;柯龙凤;谢海花;涂向东;朱忠勇;;新生突变与人类疾病[A];中国遗传学会第八次代表大会暨学术讨论会论文摘要汇编(2004-2008)[C];2008年
6 王灏;郁宝铭;郑民华;;P53基因与大肠癌化疗药敏的关系[A];第六次全国大肠癌会议暨中日韩大肠癌会议论文汇编[C];1998年
7 蔡国响;蔡三军;徐烨;师英强;孙孟红;陆洪芬;管祖庆;廉朋;彭俊杰;周晓燕;杜祥;施达仁;;CpG岛甲基子表型阳性的散发性大肠癌的分子生物学特征[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年
8 李新;詹俊;于钟;袁宇红;侯婧;;粪、血APC及K-ras基因突变联合检测在大肠癌筛查中的作用[A];中华医学会第七次全国消化病学术会议论文汇编(下册)[C];2007年
9 杨芳;周荣富;付启华;王学锋;李薇;丁秋兰;王冠军;王鸿利;;5例新的基因突变导致遗传性抗凝血酶缺陷症[A];第十一届全国血栓与止血学术会议暨血栓栓塞性疾病(血栓与止血)基础与临床研究进展学习班论文摘要汇编及学习班讲义[C];2007年
10 李世荣;;工业化国家大肠癌防治经验给我们的启示[A];中国中西医结合第十九次全国消化病学术会议暨国家级中西医结合消化疾病新进展学习班论文汇编[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 第二军医大学长海医院消化内镜中心副主任 于恩达 整理 邱志涛 朱奎;用好结肠镜 提早狙击大肠癌[N];健康报;2011年
2 张旭;罗氏制药支持大肠癌防治宣教活动[N];中国医药报;2009年
3 黄民杰;讲究科学膳食 远离大肠癌变[N];福建科技报;2009年
4 全国政协委员、解放军150医院院长 高春芳;大肠癌:容易忽视的病[N];人民政协报;2003年
5 记者 陆大生;大肠癌与蛋白质有关[N];新华每日电讯;2002年
6 陕西省人民医院消化科主任医师 李增烈;年轻人患大肠癌有哪些特点[N];家庭医生报;2004年
7 海音;大肠癌发出的信号[N];上海中医药报;2001年
8 解放军总医院第二附属医院 芮静安;大肠癌易转移到肝脏[N];健康时报;2009年
9 记者 顾泳;大肠癌患者老人占六成多[N];解放日报;2009年
10 本报记者 郭萍;大肠癌悄悄逼近国人[N];中国老年报;2001年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 黄彦钦;中国人遗传性非息肉病性结直肠癌及微卫星不稳定胃肠道癌临床病理和错配修复基因变异的研究[D];浙江大学;2007年
2 王旭林;中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系收集、整理及分子遗传学和临床病理特征分析[D];浙江大学;2006年
3 周建农;家族性腺瘤性息肉病家系中一种新的APC基因的胚系突变[D];南京医科大学;2006年
4 盛剑秋;中国北方人群HNPCC错配修复基因突变规律及其临床表型特征[D];第三军医大学;2003年
5 唐贵林;激光诱导荧光检测大肠癌变组织的理论与方法研究[D];国防科学技术大学;2001年
6 黎成金;组织特异性CD/5-FC系统对大肠癌细胞杀伤作用[D];中国人民解放军第四军医大学;2003年
7 郝立强;定量检测大肠癌癌胚抗原信使核糖核酸的研究[D];第二军医大学;2002年
8 刘成霞;丁酸钠抗肿瘤作用的实验研究及分子机制探讨[D];山东大学;2005年
9 杨德君;应用RNAi技术对大肠癌ECGF1基因生物功能的研究[D];吉林大学;2006年
10 埃赫维(KOUMAKPAYI.I.Hervé);热疗及化疗前后大肠癌细胞粘附分子表达和细胞凋亡的研究[D];天津医科大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 晏冬;大肠癌根治术后门静脉置管5-FU化疗的临床研究[D];新疆医科大学;2003年
2 杨振;β-catenin、PKCβⅡ与大肠癌发生发展关系的研究[D];郑州大学;2003年
3 马思平;E-cadherin和β-catenin在大肠癌组织中的表达及其临床意义[D];中国医科大学;2003年
4 张玲;大肠癌内微血管密度、LN、p53表达及临床意义研究[D];中国医科大学;2002年
5 吴斌;核因子-κB在大肠癌组织中的表达及意义[D];重庆医科大学;2003年
6 李铁军;大肠癌VEGF、P15、nm23表达与血管生成关系[D];重庆医科大学;2002年
7 朱杰昌;粘着斑激酶与整合素α_v、β_3亚基在大肠癌中的表达[D];天津医科大学;2004年
8 邵卉;大肠癌淋巴结转移的临床相关因素分析[D];吉林大学;2007年
9 卢佩琳;人胃癌、大肠癌中CD44v6表达的研究[D];浙江大学;2002年
10 蔡香然;原发性大肠癌的MRI研究[D];暨南大学;2003年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026