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《浙江大学》 2007年
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显微MR成像技术在肿瘤实验研究中的应用

郑伟良  
【摘要】: 研究背景 基因治疗和生物治疗的兴起决定了开展小动物成像的必要性,传统的研究方法大部分局限于实验室内,常采用分子生物学技术验证预期结果。但是活体内复杂的内环境和多种影响因素决定了将实验室中得到的研究结果应用于临床尚存在极大的差距,我们需要一种介于实验室研究和临床应用之间的中间环节,最近在表现型成像方面引起了注意。 分子基因学家想方设法以动物模拟人类疾病,医药公司为了研制新的药物和剂型,因此需要大量的转基因或基因缺失的小鼠,特别是开发新型抗肿瘤药物和探索新的抗肿瘤途径,更加需要可靠的活体内监测方法。小鼠费用的增加和某些转基因鼠的相对缺乏促使研究者考虑以活体的小鼠成像来代替宰杀后行组织学检查的方法,为了促进人类疾病动物模型研究中高分辨率成像技术的发展,美国癌症研究所资助了数个小型动物成像资源项目。 小动物的成像对于仪器有特殊的要求,20g的小鼠和70Kg的人类有明显的不同。最近几年,小动物专用的成像系统的研究兴趣增加,目前国外广泛使用的动物磁共振成像系统(Magnetic resonance imaging,MR imaging)是采用动物专用MR系统和线圈,但是费用昂贵,每台需要100万美元以上,甚至国外的研究机构难以购置大型的显微MR成像系统,根据我国目前的经济发展水平,大部分研究单位更加难以购置如此昂贵的研究仪器。本研究拟基于广泛应用的临床型MR系统结合小动物线圈分别行幼年大鼠MRS成像、小鼠种植性肿瘤的成像,以代替目前昂贵的小动物专用MR成像系统。 活体内追踪和监视纳米颗粒的活性以及了解纳米级颗粒载体粘附和药物释放规律对于抗肿瘤药物纳米化载体研制和改进以及未来的临床应用有重要价值。作为药物和生物活性物质的载体,药物学家和临床医师必须在早期就明确纳米颗粒载体是否吸附固定于靶器官或组织、目的物质是否释放出来并与靶组织发生相互作用以及能够持续多长时间发挥其生物学作用,首先,显示纳米颗粒是否吸附到位显然是优先需要解决的问题。 由于MR成傢无创伤性,具有极高的软组织分辨率,因此成为较理想的研究手段。本课题将合成可以MR体内示踪的纳米载体,活体内显示该载体在小鼠结肠壁的粘附和吸收现象,为以后的靶向抗肿瘤药物纳米载体研究提供可靠的活体内观察手段。 研究目的 1.探索利用临床型MR系统进行小动物~1HMRS分析的扫描技术和应用可行性; 2.探索临床型MR成像系统和小动物线圈行小鼠肿瘤模型成像的可行性,为小鼠肿瘤模型的研究和新型治疗措施提供活体内观察手段; 3.合成包裹MR对比剂Gd-DTPA的多糖类壳聚糖纳米载体颗粒,并以MR成像方法在体显示壳聚糖纳米载体肠壁粘附和吸收现象,实现纳米载体的MR分子成像; 4.以MR常用对比剂Gd-DTPA标记合成含荧光素FITC(Fluorescein isothiocyanate)的Gd-ODA-FITC(Gadolenium-otcadecylamine-fluorescein isothiocyanate)载药固体脂质纳米粒(Solid liposome nanoparticles,SLN)药物载体,并探索以MR成像监测含Gd-ODA-FITC的纳米载体在结肠壁的吸附现象,实现靶向固态脂质体纳米颗粒载体的MR分子成像。 5.扩展临床型MR成像系统的应用范围,代替昂贵的动物专用磁共振成像系统开展小动物肿瘤模型显微成像和分子影像学研究。通过纳米颗粒载体的MR成像,为以后经结肠粘膜途径的结肠肿瘤的靶向诊断和治疗提供可靠的影像学依据,为新型靶向载体和药物的开发提供理论依据。 材料和方法 1.所有实验均采用临床型1.5T的MR扫描仪和小动物线圈进行成像。以高热浴水法制作10只雄性幼年SD大鼠抽搐动物模型(大鼠体重25g),以PRESS(point resolved spectroscopy)法行高热抽搐处理组多体素脑部~1H质子MR波谱成像和常规T_2WI扫描成像,对照组选择10只正常幼年SD大鼠,同样方法行~1HMRs成像。根据MRs结果判断有无乳酸波峰,分别测量Cho/NAA、Cr/NAA、Cho/Cr和Lac/Cr比值,比较正常组和处理组各波峰高度比值差异并行统计学处理,结果与常规T_2WI图像对照后者有无脑组织信号异常; 2.建立20只小鼠皮下种植性S-180肿瘤模型,7天后以1.5T临床型MR成像系统和小动物线圈行MR成像,MR成像序列为化学位移脂肪抑制FLAIR-T_1WI和T_2WI扫描序列,采用横断位扫描,测量横断位肿瘤最大径,根据MR图像判断肿瘤内有无出血坏死、腹壁肌肉侵犯等。小鼠处死后解剖肿瘤,以对应MR图像测量肿瘤横径,观察有无与腹壁肌肉和皮肤粘连,切开肿块后判断有无瘤内出血坏死; 3.以乳滴聚结法合成包裹MR对比剂Gd-DTPA的壳聚糖纳米颗粒载体Gd-nanoCPS(Gadolinium-chitosan nanoparticles),对照组颗粒内无Gd-DTPA的Nano-CPS颗粒。测定颗粒形态、大小和对比剂的包埋率。体外试验分别以T_1WI、T_2WI、GRE-T_2WI和FLAIR-T_1WI序列扫描含有Gd-nanoCPS颗粒、Nano-CPS颗粒混悬液、0.1mg%浓度的Gd-DTPA溶液和普通水,测定各种液体信号。体内试验标记组和对照组分别为8只成年雄性昆明小鼠。将Gd-nanoCPS混悬液逆行灌注已经清洁灌肠后的小鼠直肠内,保留灌肠40分钟后充分清洁结肠。分别于灌注前、保留灌注中和清洁结肠后以脂肪抑制FLAIR-T_1WI和T_2WI序列横断扫描直肠或结肠;对照组以同样方法选取同样浓度的Nano-CPS混悬液灌肠,扫描后取组织送电镜观察。在FLAIR-T_1WI序列图像测量灌注前后结/直肠壁、肌肉和图像背景磁共振信号强度(SIr_(pre),SIm_(pre)和SIn_(pre))(SIr_(post),SIm_(post)和SIn_(post)),计算SIr_(pre)/SIm_(pre),SIn_(pre)/SIm_(pre)和SIr_(post)/SIm_(post),SIn_(post)/SIm_(post)比值。比较灌注前后结/直肠壁信号变化,统计学采用t检验; 4.以溶剂扩散法(Solvent diffusion method)合成包裹等量Gd-DTPA和FITC-ODA的Gd-ODA-FITC和无Gd-DTPA的对照组单纯ODA-FITC固态脂质体纳米颗粒载体,测定纳米颗粒大小和包裹效率。体外试验分别以PDWI、T_2WI、T_2GRE和FLAIR-T_1WI序列扫描含有两种颗粒混悬液和普通水,测定各液体信号。体内试验标记组和对照组分别为7只和5只成年雄性昆明小鼠。将含Gd-ODA-FITC的颗粒混悬液逆行灌注已经清洁灌肠后的小鼠直肠内,保留灌肠40分钟后充分清洁结肠。分别于灌注前、保留灌注中和清洁结肠后以脂肪抑制FLAIR-T_1WI和T_2WI序列横断位扫描直肠及结肠;对照组以同样方法选取同样浓度的含ODA-FITC颗粒混悬液保留灌肠,扫描后取直肠冰冻切片后以荧光显微镜观察FITC荧光强度和肠壁分布,HE染色对照荧光物质相对应组织学解剖位置。在FLAIR-T_1WI序列图像测量灌注前后肠壁、肌肉和图像背景磁共振信号强度(SIr_(pre),SIm_(pre)和SIn_(pre))(SIr_(post),SIm_(post)和Sin_(post)),计算SIr_(pre)/SIm_(pre),SIn_(pre)/SIm_(pre)和SIr_(post)/SIm_(post),SIn_(post)/SIm_(post)比值。比较灌注前后肠壁信号变化,统计学采用t检验。 结果 1.幼年大鼠脑~1HMRs成像成功显示脑部的基本波峰NAA、Cho、Cr和Lac,无明显脂肪和颅骨等信号干扰,热抽搐组所有幼年大鼠显示明显的Lac峰,而对照组只有4/10例可见较低的Lac峰,高热抽搐组的Cho/NAA、Cr/NAA、Cho/Cr和Lac/NAA分别为1.37±0.41,1.08±0.15,0.83±0.23和0.48±0.20;对照组的Cho/NAA、Cr/NAA、Cho/Cr和Lac/NAA分别为1.24±.14(P=0.005),1.44±.19(P<0.001),1.18±.21(P=0.001)和0.14±0.16(P<0.001),在T_2WI序列图像上所有动物无可见的信号异常; 2.MR清晰显示肿瘤以及与周围解剖结构关系,S-180肿瘤于T_1WI呈中等信号,T_2WI呈低信号,中央坏死为高信号,部分与腹壁肌肉分界不清。MR扫描显示肿瘤横断位最大径0.82±.191,实测肿瘤最大径平均0.85±231,t检验两者无显著性差异(P=0.142,>0.05);T_2WI显示13/20例肿块提示为肿瘤坏死的中央高信号,与解剖结果显示15/20例中央有明显的坏死出血,χ~2检验显示两者无显著性差异(P>0.05)。于FLAIR-T_1WI序列图像发现16/20例肿块与腹壁肌肉边界不清,解剖显示13/20例与腹壁肌肉有明显侵犯粘连(P>0.05); 3.Gd-nanoCPS颗粒粒径约500nm,Gd-DTPA包裹量约30mg%,体外试验显示在T_1WI、T_2WI、GRE-T_2 WI和FLAIR-T_1WI序列中,Gd-nanoCPS混悬液信号与Nano-CPS和普通水明显不同,信号改变类似于高浓度对比剂溶液。Gd-nanoCP组灌注后直肠壁信号高于灌注前,提示直肠壁有Gd-nanoCP颗粒吸附。Gd-nanoCPS灌注组SIr_(pre)/SIm_(pre)、SIr_(post)/SIm_(post)值分别为0.84+.061、0.98±.086(mean±SD,P=0.003):SIn_(pre)/SIm_(pr)、SIn_(post)/SIm_(post)值0.044±.015、0.038±.008(P=0.274,P>0.05);Nano-CPS对照组SIr_(pre)/SIm_(pre)、SIr_(post)/SIm_(post)值分别为0.83±.042、0.84±.052(P=0.532,P>0.05);Gd-nanoCPS组直肠壁强化率平均为17.5±12%,大于Nano-CPS对照组(P<0.01)。电镜发现Gd-nanoCPS颗粒位于结肠粘膜细胞内。 4.Gd-ODA-FITC包裹固态脂质体颗粒粒径约202.7±4.25nm,多分散指数0.386±0.062,Zeta电位-20.8±1.99mV。Gd-DTPA和FITC-ODA包裹率约97.9%,体外试验显示在PDWI、T_2WI、GRE-T_2WI和FLAIR-T_1WI序列中,含Gd-ODA-FITC颗粒混悬液信号明显有别于ODA-FITC和普通水。Gd-ODA-FITC组灌注后肠壁信号明显高于灌注前,提示肠壁内含有Gd-DTPA对比剂。Gd-ODA-FITC组SIr_(pre)/ SIm_(pre)、SIn_(post)/SIm_(post)值分别为0.86±.051、1.47±.191(mean±SD,P<0.001);SIn_(pre)/SIm_(pre)、SIn_(post)/SIm_(post)值0.043±.080、0.050±.016(P=0.831,P>0.05);ODA-FITC对照组灌注后肠壁信号未见明显增高。SIr_(pre)/SIm_(pre)、SIr_(post)/SIm_(post)值分别为0.84±.041、0.87±.147(P=0.654,P>0.05);Gd-ODA-FITC组肠壁强化率平均为74.7±19.8%,信号变化显著大于ODA-FITC对照组(P<0.001)。荧光显微镜显示荧光物质FITC分布于肠壁全层,细胞间隙内荧光染色明显,浆膜层线状荧光沉积,与MR成像高信号结果一致。 结论 1.临床型MR结合小动物线圈可以成功进行幼年大鼠的~1HMRs成像,反映正常脑组织和动物模型脑代谢物的变化,是活体内研究大鼠级脑肿瘤等疾病模型代谢变化的可靠方法。 2.临床型MR成像系统结合小动物线圈可以清晰显示皮下种植肿瘤特性以及周围侵犯情况,是活体内研究小鼠皮下种植性肿瘤生长和疗效观察的的可靠手段。 3.MR对比剂Gd-DTPA可以成功标记壳聚糖纳米颗粒载体并以MR成像显示载体直肠壁粘附和吸收现象,MR成像是活体内监测靶向纳米载体的有效技术。 4.Gd~(2+)标记的Gd-ODA-FITC纳米颗粒是一种非常有前途的可以荧光观察对照的靶向脂质体对比剂,MR成像技术可以活体内显示Gd~(2+)标记的固态脂质体颗粒载体结肠壁粘附和吸收现象,MR成像是活体内监测靶向载药固态脂质体纳米粒载体的有效技术。 5.采用价格相对便宜的小动物线圈,可以将临床型的MR成像系统应用到小动物肿瘤模型研究和分子影像学研究中,部分代替小动物专用MR成像系统。以MR对比剂标记的靶向纳米载体可以充分吸附并进入直肠壁的间质内,以纳米颗粒为载体的经结肠粘膜的肿瘤靶向基因和药物治疗具有潜在的临床应用价值。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R73-3

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【参考文献】
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3 戚晓红;聚天冬氨酸高分子纳米载体药物的制备、表征及性能研究[D];南京医科大学;2009年
4 宋远见;脑靶向高分子聚合物纳米药物载体的制备、表征和应用[D];中国矿业大学;2012年
5 胡凡果;干预供肝CIITA与MyD88基因表达抑制大鼠肝移植排斥反应的实验研究[D];天津医科大学;2013年
6 张国福;双功能对比剂Gd-BOPTA在肝脏局灶性病变中的应用研究[D];复旦大学;2004年
7 马方奎;基于壳聚糖PLGA纳米载体的构建及其水解释药研究[D];中国海洋大学;2013年
8 李敬;基于壳聚糖的纳米载体系统的构建及其肿瘤靶向性研究[D];中国海洋大学;2012年
9 李红卫;α-生育酚琥珀酸酯的合成及其抗肿瘤作用的研究[D];哈尔滨医科大学;2005年
10 钱丽霞;Alzheimer病及轻度认知障碍的MRS、DWI和MTI随访研究及其与ApoE基因型关系的研究[D];天津医科大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 欧未珠;基于甜菜碱—萘酰亚胺两亲性分子自组装的巯基响应荧光纳米载体[D];中南大学;2013年
2 姚敏;羟基磷灰石-p53复合物转染鼻咽癌细胞的实验研究[D];中南大学;2009年
3 梁晟斌;新型聚乙二醇/β-环糊精改性修饰Gd-DTPA大分子造影剂的制备和性能表征[D];华东师范大学;2012年
4 臧丽格;不同羟基磷灰石纳米颗粒基因载体性能的比较研究[D];中南大学;2008年
5 孙怡;脑靶向环糊精衍生物纳米载体的制备及体内外功效评价[D];华东理工大学;2011年
6 薛跃辉;携带Gd-DTPA的交错融合脂质体(IFVs)的制备及其在兔肝MR影像增强的应用研究[D];第三军医大学;2004年
7 李伟彬;MRS在颞叶癫痫诊断中的定位意义[D];河北医科大学;2009年
8 马少林;低剂量辐射对小鼠S180肉瘤组织Cyclin E和PCNA表达的影响[D];青岛大学;2010年
9 韩红波;顺磁性长循环脂质体与Gd-DTPA的CE-MRA对比实验研究[D];中国医科大学;2010年
10 张序昌;口服Gd-DTPA和盐酸屈他维林在3.0T MRCP的研究及MRCP诊断胆囊管、肝内胆管解剖变异的价值[D];南方医科大学;2011年
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