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《浙江大学》 2007年
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天麻素抗脑缺血作用及相关机制研究

曾祥慧  
【摘要】: 缺血性脑中风是目前人类死亡和残疾的主要原因之一,该疾病的发生主要与短暂性或永久性脑血流减少有关。许多继发性因素,如缺血后神经递质的改变、脑组织酸中毒、离子平衡紊乱、自由基的产生、凋亡的触发以及炎症等均可诱导神经细胞死亡,继而导致脑损伤。药物一直是防治缺血性脑卒中最重要的手段之一。天然产物中许多活性物质具有抗脑缺血、缺氧作用,因而从天然产物中寻找具有抗脑缺血、缺氧生理活性的有效物质,是发现、开发新药的重要途径。 天麻素系中药天麻块茎中提取的皂苷类成分,具有抗癫痫、改善脑血流动力学、改善学习记忆等多方面的作用,在临床上已比较广泛的应用,但国内外对天麻素抗脑缺血作用的实验研究的报道比较少,特别是在细胞水平缺少天麻素的神经保护作用研究。本研究的目的就是结合整体动物局灶性脑缺血模型和体外的神经细胞损伤的细胞模型等不同层次的脑缺血损伤模型,在整体、细胞以及分子等不同水平上对天麻素的神经保护作用进行研究并探索其作用机制。 本研究通过大鼠大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)的局部脑缺血/再灌注模型研究了天麻素的作用,结果显示天麻素可明显减少脑缺血造成的脑梗塞和脑水肿范围,降低神经行为得分。应用脑微透析一高效液相色谱技术结合大鼠MCAO脑缺血模型,研究了天麻素对脑缺血大鼠海马区氨基酸类神经递质的影响,结果表明天麻素可明显抑制缺血导致的海马区脑组织的谷氨酸含量的身高,调节兴奋性/抑制性氨基酸神经递质的平衡。在海马神经细胞离体缺氧缺糖(oxygen-glucose deprivation,OGD)模型中,通过使用激光扫描共聚焦显微技术和荧光标记技术,对缺氧过程中神经细胞的NO和钙离子变化进行了实时动态的检测,结果表明天麻素可显著地抑制缺氧诱导的细胞内Ca~(2+)的升高NO的大量产生。 本研究还应用酸性细胞外液诱导原代培养大鼠神经细胞损伤,以神经细胞代谢活性的变化为指标建立了酸中毒细胞模型。应用该模型评价了天麻素的作用,结果显示天麻素能够改善酸中毒引起的细胞活性的下降。为了进一步探讨天麻素抗神经细胞酸中毒损伤的机制,研究了酸性环境下神经元骨架蛋白F-actin的改变、Ca~(2+)变化、ROS的产生;细胞的坏死和凋亡的情况;线粒体膜电位的变化及抗凋亡因子Akt表达的变化。结果表明这些因素参与了酸中毒诱导的细胞损伤;天麻素能不同程度地抑制这些因素从而起到抗酸中毒的作用。说明抗酸中毒损伤也是天麻素抗脑缺血的机制之一。同时,也证明了我们建立的酸中毒细胞模型是有效和准确的。 在以上研究结果的基础上,本研究得出以下结论:1.天麻素可通过以下途径发挥其抗脑缺血作用:①抑制谷氨酸释放,调节兴奋性/抑制性氨基酸神经递质的平衡;②抑制缺氧时神经细胞内Ca~(2+)和NO水平的异常增高;③抑制酸中毒造成的神经细胞损伤。2.本研究首次建立的神经细胞酸中毒模型的条件和方法有效、合理,可应用于抗脑缺血药物的筛选和评价。本项研究的方法设计及实验的结果分析,对相关药物开发特别是中药有效成分的筛选评价具有一定的参考意义。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R285.5

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