收藏本站
《浙江大学》 2007年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

喹诺酮钯化合物合成、抗癌活性及邻菲咯啉金属配合物与DNA作用的光谱学研究

胡瑞定  
【摘要】: 本论文主要研究了喹诺酮钯化合物的合成、晶体结构和抗癌活性;研究了喹诺酮与DNA之间的相互作用及影响因素;用分子静电势参数法研究了喹诺酮药物的定量结构-活性关系。本文还研究了邻菲咯啉金属配合物与DNA相互作用。论文由以下几部分组成。 1.喹诺酮钯化合物的合成和表征及其与DNA作用光谱学研究。首次合成了诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星和恩诺沙星等喹诺酮药物与钯的化合物。其中,诺氟沙星钯化合物为橙红色晶体,其他化合物为浅黄色粉末。通过单晶衍射法解析,得到诺氟沙星钯化合物晶体结构为:(NFLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O。用元素分析、红外、紫外、热重分析等方法对合成的四个喹诺酮钯化合物的结构进行了表征。根据表征结果并结合诺氟沙星钯晶体结构,推测环丙沙星、氧氟沙星、恩诺沙星与钯的化合物结构为:(CPLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O,(OFLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O,(ERLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O。通过紫外可见光谱法和荧光光谱法,对上述合成的四个化合物与ct-DNA作用情况进行了研究。研究结果表明,上述化合物与ct-DNA存在相互作用,其作用方式可能为插入作用。 2.用紫外吸收光谱、荧光光谱法分别研究了诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星和恩诺沙星等喹诺酮药物分子与DNA之间的相互作用,计算了喹诺酮药物分子与DNA的结合常数。结果表明,喹诺酮药物与DNA存在着较强的相互作用,喹诺酮分子中的芳香基团可能插入了DNA的碱基平面中。其结合能力为:恩诺沙星>环丙沙星>氧氟沙星>诺氟沙星。 研究了金属离子La~(3+)、Cu~(2+)对环丙沙星和氧氟沙星与DNA体系光谱的影响。研究结果表明,金属离子的存在亦影响喹诺酮药物与DNA之间的相互作用,La~(3+)离子使喹诺酮-DNA体系的紫外吸收光谱发生增色效应,而Cu~(2+)离子使喹诺酮-DNA体系发生减色效应,原因可能是在实验条件pH=7.4的情况下,La~(3+)与喹诺酮药物分子可形成带正电的缔合物,且亲氧的稀土离子La~(3+)本身亦是强的核酸切割剂,它们将与DNA的磷酸基团发生静电作用,从而使吸光度增大。而Cu~(2+)离子作为较软的酸可能直接与DNA碱基嘌呤上的N原子通过共价键配位结合。因此,在Cu~(2+)存在下,各喹诺酮分子紫外吸收光谱仍随DNA的增加而减小,且减小幅度较大。金属离子的存在,喹诺酮药物荧光光谱随DNA增加而明显降低,此结果亦佐证了金属离子的存在,有利于喹诺酮药物分子与DNA的相互作用。 首次合成了苦味酸-诺氟沙星超分子化合物,分析了该化合物的晶体结构。研究了有机小分子苦味酸、苯酚对诺氟沙星与DNA作用的影响。发现苦味酸能促进诺氟沙星与DNA的相互作用。其原因为苦味酸含有三个吸电子的-NO_2基团,使其羟基上H~+离子转移到诺氟沙星分子的N6原子上,此时,带正电荷的诺氟沙星的N6原子上的氢原子反过来与苦味酸形成氢键,同时诺氟沙星分子中的羧基上氢原子又与羰基氧形成分子内氢键。由于诺氟沙星与苦味酸形成层状的超分子化合物,使其与DNA之间可发生静电作用、堆积作用和氢键等多位点结合作用,因此,喹诺酮药物在苦味酸等有机分子的共存下表现出与DNA之间有明显的相互作用。 3.喹诺酮钯化合物抗癌、抗菌活性研究。对合成的喹诺酮钯化合物(NFLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O和(CPLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O进行了抗肿瘤生物活性体外筛选试验,并与相应的喹诺酮进行对照。从受试物对肿瘤细胞的抑制作用和肿瘤细胞增殖(72h)的半数抑制浓度(IC_(50))可见,喹诺酮钯化合物对人肺腺癌A549细胞和人白血病HL-60细胞的增殖抑制作用显著强于喹诺酮本身。其中④号样品(CPLXH)_2[PdCl_4]·2H_2O,在浓度为300μmol/L时对人肺腺癌A549细胞增殖的抑制率高达95.4±3.7%,是一个有望开发和应用的抗癌新药。本章还进一步对喹诺酮钯化合物抗癌活性的原因作了初步的探讨,认为喹诺酮钯化合物的抗癌活性与其特殊的组成和结构有关。另外,本章测试了喹诺酮及其化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌等细菌生长抑制的情况,结果可知:喹诺酮钯化合物与喹诺酮一样,均对上述格兰氏菌有抑制作用,比较而言,环丙沙星钯化合物的抗菌性能较好。 4.喹诺酮药物的定量结构-活性关系研究。用量子化学方法和多元回归分析模块建立了喹诺酮药物的结构参数与抑制DNA促旋酶、Ⅱ型拓扑异构酶的活性和活性差值间的定量关系。三个定量关系式的相关系数R分别为0.912、0.930、和0.904,均大于0.9,说明所建立模型较为理想。通过喹诺酮结构与抑制活性、选择活性差值的定量关系,能较好地计算和预测喹诺酮药物的活性。同时,提供了喹诺酮化合物影响抑制DNA促旋酶、人类Ⅱ型拓扑异构酶生物活性和选择性差别的结构信息,表明分子静电势参数结合疏水常数、分子的最低空轨道能级和偶极矩,特别是结合表征分子三维结构信息的3D-MoRSE参数可较好地用于定量描述喹诺酮药物结构与抑制生物大分子(酶)活性之间地相关关系,使得分子静电势参数结合三维立体参数3D-MoRSE可以拓展其应用范围到定量结构—活性关系的研究中。 5.邻菲咯啉锌(Ⅱ)配合物与DNA相互作用的研究。采用紫外可见吸收光谱、荧光光谱等光谱方法研究了配离子[Zn(phen)]~(2+)(phen=邻菲咯啉)与DNA的相互作用。在DNA存在下,配合物的紫外吸收光谱产生了明显的减色效应,DNA的碱变性曲线在配合物的存在下向pH值增大的方向移动,增色效应减小。荧光光谱表明EB(溴化乙锭)-DNA体系的荧光强度随[Zn(phen)]~(2+)的加入而迅速减弱,表明锌的邻菲咯啉配合物与DNA之间发生了插入作用。 6.邻菲咯啉铈(Ⅲ)配合物与生物大分子DNA相互作用。用光谱法研究[Ce(NO_3)_3(phen)_2]与DNA之间的相互作用。研究发现,DNA加入后,配合物的紫外吸收峰和表面增强拉曼峰明显降低,而荧光强度明显增强。配合物对EB与DNA作用有竞争。这些表明配合物与DNA有较强的相互作用,并且主要键合模式是插入作用。测得配合物与DNA的键合常数为1.7×10~5。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R91

免费申请
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 陈至善!200052上海,熊显华!200052上海;肾癌细胞增殖活性与预后的关系[J];临床肿瘤学杂志;1998年02期
2 张秀荣,孟如松,李春启,毛高平,王建荣;大肠癌及各类型大肠息肉流式细胞DNA定量研究[J];空军总医院学报;1998年03期
3 原银栋,刘庆阳,原泉,赵耀;恶性骨肿瘤中血管内皮生长因子表达的定量研究[J];中华骨科杂志;1999年07期
4 陈建庭,李菊根,金大地;血小板衍生生长因子促进成骨细胞DNA合成的实验研究[J];中华外科杂志;1999年07期
5 张淑娟,宋炜辉;治疗淋菌性结膜炎的用药观察[J];黑龙江医药科学;1999年03期
6 李秀珍;微波对脑的影响[J];国外医学.卫生学分册;2000年05期
7 邱方城,熊琛,严礼华,张志华,郑卫东;PCR检测HBVDNA的初步研究[J];郧阳医学院学报;2000年01期
8 李昕权,李丰益,廖清奎,罗春华;白血病随机扩增多态DNA分析及其临床意义[J];中国小儿血液;2000年06期
9 武大林;HLA方法学进展及其DNA分型应用[J];第一军医大学学报;2001年06期
10 沈波;外周血白细胞中结核分枝杆菌DNA检测结果与肺结核类型关系[J];黑龙江医药科学;2001年05期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘海英;陈刚;步宇翔;;碱基对的多铜修饰对DNA导电性的增强作用[A];中国化学会第28届学术年会第13分会场摘要集[C];2012年
2 赵宏远;李俊杰;桑润滋;;单细胞凝胶电泳技术检测不同处理山羊精子DNA损伤[A];中国畜牧兽医学会动物繁殖学分会第十五届学术研讨会论文集(下册)[C];2010年
3 刘玲;付强;朱化彬;彭秀丽;郝海生;杜卫华;赵学明;王栋;;牛毛囊基因组DNA制备方法的比较研究[A];中国畜牧兽医学会动物繁殖学分会第十五届学术研讨会论文集(上册)[C];2010年
4 梁春柳;;一个新的筛选化合物与DNA交互作用的简便方法[A];2010年全国药物毒理学学术会议论文集[C];2010年
5 张文众;李永宁;方瑾;梁春来;张倩男;;体外新评价方法——完整细胞核DNA检测板[A];全国生化/工业与卫生毒理学学术会议论文集[C];2010年
6 邹丹丹;汪海林;;基于DNA甲基化结合蛋白MBD的甲基化分析[A];中国化学会第28届学术年会第2分会场摘要集[C];2012年
7 张晔;杜智;杨斌;高英堂;;检测外周血中游离DNA的应用前景(综述)[A];天津市生物医学工程学会第29届学术年会暨首届生物医学工程前沿科学研讨会论文集[C];2009年
8 赵淑珍;刘光珍;;DNA免疫吸附治疗狼疮性肾炎的临床观察[A];第十一届全国中西医结合肾脏病学术会议论文汇编[C];2010年
9 陈士林;;中药DNA条形码鉴定体系[A];第十届全国药用植物及植物药学术研讨会论文摘要集[C];2011年
10 陆佳飞;周克隆;王缦;;磁珠法快速提取乙型肝炎病毒DNA的研究及其在诊断试剂中的应用[A];第五次全国免疫诊断暨疫苗学术研讨会论文汇编[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 陈杰;信息技术将重组汽车DNA[N];科技日报;2010年
2 刘霞;科学家研发出新型人工合成DNA载体[N];科技日报;2010年
3 南方;化危为机 企业需韧性生长的DNA[N];中国企业报;2009年
4 吴强;港大引新技术DNA辨食材[N];中国食品质量报;2010年
5 本报记者 施晓焰 通讯员 马丽娟;云南:DNA数据库成“打拐”得力帮手[N];人民公安报;2009年
6 张巍巍;垃圾DNA可促进癌症发展首获证实[N];科技日报;2010年
7 常丽君;虱子DNA表明人类17万年前首次穿衣[N];科技日报;2011年
8 记者 冯卫东;DNA碱基序列决定其光敏性假设获证实[N];科技日报;2008年
9 许文强;拆、装更便捷的DNA双螺栓结构模型[N];大众科技报;2008年
10 记者 常丽君;研究人员发现自组装DNA链的最佳长度[N];科技日报;2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 郭晓兰;端粒功能异常诱导的DNA损伤反应及其在肿瘤发生中的作用与分子机制[D];重庆医科大学;2010年
2 陈志健;1.8 GHz微波对X射线和阿霉素致淋巴细胞DNA损伤修复及对蛋白表达的影响[D];浙江大学;2010年
3 朱慧芳;Y家族DNA聚合酶对化学致癌物MNNG应答的转录调控研究[D];浙江大学;2009年
4 万超;抗猪瘟嵌合DNA疫苗及TRIF的DNA疫苗佐剂效应研究[D];武汉大学;2009年
5 赵丽霞;克隆绵羊印记相关基因的DNA甲基化研究[D];内蒙古农业大学;2010年
6 沈美龙;基于DNA免疫的乙型肝炎病毒表面抗原大中小蛋白的免疫原性研究[D];南京医科大学;2010年
7 徐铁刚;细菌DNA磷硫酰化修饰与限制[D];上海交通大学;2008年
8 高鹏;特异性介导DNA转导的多结构域嵌合蛋白的构建、表达及鉴定[D];吉林大学;2011年
9 康大伟;DNA分子器件场效应理论研究[D];山东大学;2010年
10 高天;基于寡核苷酸芯片的地中海贫血特异性DNA甲基化的研究[D];第三军医大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李芳;基于磁性微粒的法医样本DNA纯化[D];西北大学;2011年
2 芦丽淦;柚皮素及聚乙二醇增强乙肝DNA疫苗免疫效果的研究[D];河南大学;2010年
3 杨锦艳;六种香豆素有效成分与DNA相互作用的研究[D];山西医科大学;2010年
4 林启凰;用于乳腺蛋白标志基因检测的DNA电化学生物传感器的研究[D];福建医科大学;2010年
5 于文静;亚麻韧皮部特异启动子克隆与26份种质DNA指纹图谱构建[D];中国农业科学院;2010年
6 Rebecca Simisola Agboola;硼(B)和氯化钠胁迫处理诱导高粱(Sorghum bicolor)自交系发生形态和DNA甲基化的变异[D];东北师范大学;2010年
7 石微;溴氰菊酯致大鼠DNA损伤及损伤后修复功能的影响[D];青岛大学;2010年
8 张诺;DNA-纳米羟基磷灰石修饰电极的制备及在生物分析中的应用[D];济南大学;2010年
9 郭珈辰;基于图形表示的DNA相似性分析及进化树构建算法研究[D];湖南大学;2010年
10 刘香港;基于功能材料的新型电化学DNA生物传感器的研制及应用研究[D];山东农业大学;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026