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《浙江大学》 2007年
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利培酮经皮给药系统的研究

陈晓瑾  
【摘要】: 利培酮是一种非典型的新一代抗精神病药物,主要用于治疗各种类型的精神疾病,如精神分裂症,躁狂或痴呆等,并显示出了较好的疗效和很低的锥体外系副反应发生率。目前用于临床上治疗的利培酮剂型有口服的片剂、溶液剂以及供注射的长效缓释微球。利培酮口服具有首过效应,注射剂的费用昂贵并且存在安全性问题,结合利培酮的治疗剂量低的特点,本文开发了利培酮的新剂型——经皮给药贴剂。贴剂可长时间给药,并且改善患者顺应性。 利培酮经皮给药贴剂的研究分为四部分内容:1)经皮给药制剂开发的处方前研究工作;2)粘胶分散型贴剂的处方筛选和工艺优化;3)贴剂的质量评价和质量控制;4)贴剂的生物利用度研究。 在制剂开发的处方前研究工作中,首先建立了利培酮HPLC分析方法,测定了药物在生理盐水、20%PEG400、各系列浓度的乙醇、丙二醇等溶媒中的溶解度。根据利培酮的药物动力学参数,分析了药物经皮吸收的可行性;利用利培酮的理化参数,采用Potts-Guy、Cronin、Moss、Morimoto、Kitagawa、Magnusson和Lien-Gao等人构建的7个定量结构和渗透性关系(QSPR)模型,预测了其经皮渗透性能。其次,建立了药物体外经皮渗透研究的方法,并考察溶媒及促渗剂(乙醇、丙二醇、月桂氮(艹卓)酮、油酸等)对药物体外经皮渗透性能的影响。研究结果表明,利培酮脂溶性强,水溶性差,水中溶解度仅为100μg/ml,接近于水不溶性药物。在上述七个模型中,Potts-Guy模型为最准确的QSPR模型。理化性质、药动学参数及经皮渗透预测值显示利培酮为理想的经皮给药候选药物。不同浓度的乙醇和丙二醇都能不同程度的增加药物的溶解度。在体外经皮实验中,乙醇对利培酮的经皮渗透显示了良好的促进作用,并随着乙醇浓度的增加,促渗倍数相应增加。相同浓度促渗剂的促渗倍数大小依次为十二醇>月桂氮(艹卓)酮(Azone)>肉豆蔻酰异丙酯(IPM)>油酸。促渗剂的联用结果显示丙二醇与月桂氮(艹卓)酮的合用效果优于丙二醇与十二醇的联用。 在粘胶分散型贴片的研究中,以丙烯酸酯为压敏胶材料,制备利培酮粘胶分散型透皮贴剂。对含有不同种类和浓度促渗剂的利培酮贴剂进行了体外经皮渗透实验,以经皮渗透速率和临床需求剂量为参考指标,考察经皮吸收促进剂对利培酮经皮渗透性能的影响,从而确定满足临床需要的最佳促渗剂处方。对贴剂的处方工艺作了优化,包括贴片的厚度,药物用量。研究结果表明,促渗效果依次为:10%月桂氮(艹卓)酮>6%十二醇、6%月桂氮(艹卓)酮>2%油酸>8%薄荷醇,月桂氮(艹卓)酮和丙二醇联用可显著增加经皮渗透速率。丙烯酸酯用量为4mg/cm~2,药物用量为0.5mg/cm~2的制备工艺下,即RSP与丙烯酸酯用量比为0.125,药物的利用度与透皮速率最佳。采用此制备工艺得到的处方8具有最好的促渗效果,其中渗透速率为7.73±0.43μg·cm~(-2)·h~(-1),24小时的累积渗透量为173.76±10.27μg·cm~(-2)。应用2cm~2的贴剂就可用于治疗精神分裂症引起的行动障碍和老年性痴呆。 建立了贴剂的质量标准和质量控制方法。在建立的HPLC含量测定方法下,药物与酸、碱、高温、光照和氧化的降解产物都能很好的分离。对贴剂的含量、黏附力和释放度进行了考察,结果显示能对三者进行较好的控制。影响因素研究结果表明:在高湿和强光照射实验中,贴剂的物理性质稳定并且含量保持不变;在高温条件下,利培酮贴剂的内聚力下降显着,早期的释放也相对减慢,有关物质含量增加。加速实验中,粘性和含量无明显变化,释放略有降低;常温六个月后贴剂的物理性能与含量与零时刻相比均无变化。表明贴剂应避免高温环境,可采用常温条件进行保存。 将贴片进行生物利用度研究,以家兔为实验对象,通过比较贴剂组和灌胃组的曲线下面积(AUC),对两种给药方式下的利培酮相对生物利用度进行评价。研究结果表明,利培酮贴剂的相对生物利用度可达90%以上,透皮速率能满足临床需求。 利培酮粘胶分散型贴剂具有较高的经皮渗透速率,采用较小的贴片面积就能达到临床所需要的治疗量,质量可控且稳定性良好,生物利用度高。粘胶型贴剂制备工艺简单,有望开发成为一种新型的经皮给药制剂。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R94

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