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《浙江大学》 2007年
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喹唑啉类化合物库的固相合成、生物活性筛选及钐试剂在有机合成中的应用

章砚东  
【摘要】: 喹唑啉类衍生物是一类重要的具有生理活性的杂环化合物。已有研究表明,喹唑啉类衍生物的生理活性主要有:抗痉挛、镇静、抗高血压、舒张血管、消炎抗菌、抗肿瘤、作为磷酸二酯酶抑制剂和纤维蛋白原受体拮抗剂等。 组合化学产生于上世纪80年代,是一种全新的合成策略和理念。它的主要优点是合成效率较高,能够在较短时间内得到大量具有分子多样性的化合物,并且能够与高通量筛选相结合,因此迅速成为药物化学的研究热点。它的出现大大加快了现代新药发现的过程,在药物先导化合物的发现中发挥着重要作用。 本文采用组合中最为常用的固相合成的方法,以醛基树脂为固相载体,以4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉为合成模板,首先合成了树脂负载化合物4-芳胺-6-硝基-7-氟喹唑啉中间体;然后以该固相负载中间体为起点,历经各种化学反应和合成砌块的修饰,构建具有分子多样性的各种4-芳胺基喹唑啉类杂环衍生物。在化合物的合成方面,本文采用组合化学中常用的平行合成法,合成了75个结构全新的4-芳胺基喹唑啉类衍生物用于抗癌药物的活性筛选;同时运用混分合成策略,合成了一个含有三个变化位点,总计1080个成员的2,3-二取代-8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物库,用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的筛选。另外,本文利用溶液合成的方法,合成10个6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物,用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的筛选。对上述合成的单个喹唑啉化合物的药理筛选后发现一个系列的化合物对A549细胞株有明显抑制作用,其中九个化合物具有较强的细胞毒活性;另外还发现三个对所选六株癌细胞均有较强活性的化合物,其中一个化合物对绝大多数所选癌细胞株的细胞毒活性均要超过刚上市的抗肺癌新药IRESSA,目前该化合物已被用于进一步的药理学研究。 自从上世纪80年代法国化学家Kagan首次将二碘化钐引入有机合成以来,钐试剂在有机合成中的应用得以迅速发展。金属钐试剂价格相对便宜,比二碘化钐更易于保存和处理,而且能够介导诸多有机反应,因此被广为研究。本文研究了金属钐催化下的β-甲基酮酸酯的芳酰基取代反应和金属钐还原介导的硝基芳环“一锅法”生成乙酰芳胺反应,丰富了金属钐试剂在有机合成中的运用,且具有一定的实际应用价值。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R914

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