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《浙江大学》 2007年
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化学—酶法合成(S)-α-氰基苄醇乙酸酯及其动力学研究

熊健  
【摘要】: 光学活性氰醇是一类具有重要应用价值的手性中间体,它很容易转化为β-氨基醇、α-羟基酸、α-羟基酮等许多手性物质,进而合成其它多种光学活性化合物,因而在医药、农药等精细化工领域具有广阔的应用前景。光学活性(S)-α-氰基苄醇是其中的重要中间体。它的化学性质比较活泼,在室温下就不稳定,将其制成相应的酯类是一种明智的选择。利用化学催化剂与生物催化剂的相容性通过一锅化反应合成(S)-α-氰基苄醇乙酸酯是本文的基本思路。 选择一种合适的化学催化剂很有必要。研究了树脂D301和D201在甲苯体系中催化合成消旋α-氰基苄醇的过程。树脂D301催化的最佳初始丙酮氰醇浓度为苯甲醛浓度的2倍,而树脂D201催化时的最佳初始丙酮氰醇浓度为苯甲醛浓度的3倍,反应温度为40℃。该反应为可逆反应,其内、外扩散可以排除。以甲苯体系树脂D201催化合成消旋α-氰基苄醇为对象,研究了该反应的本征动力学,反应速度方程为:v=(k_(-1)+k2)[R_0](k_4k_3[D][C]-k_(-4)k_(-3)[P])/Σ_1,其中∑_1=(k_(-3)+k_4)(k_(-1)+k_2)+(k_(-1)+k_2)(k_3[D][C]+k_(-4)[P])+(k_(-3)+k_4)(k_1[A]+k_(-2)[B][C])。利用matlab对动力学参数进行了拟合求解,可得方程中各参数为:k_1=1.210×10~(-5)L/mol/s,k_1=3.606×10~(-4)s~(-1),k_2=1.803×10~(-4)s~(-1),k_(-2)=8.652×10~(-3)L~2/mol~2/s,k_3=6.438×10~(-3)L~2/mol~2/s,k_(-3)=6.820×10~(-7)s~(-1),k_4=1.790×10~(-6)s~(-1),k_4=8.638×10~(-5)L/mol/s。其误差为7.87%,该动力学模型能很好的描述该反应过程。 研究了有机溶剂中脂肪酶催化转酯化反应拆分α-氰基苄醇的过程。考察了脂肪酶、溶剂、温度、外扩散、酶量、底物浓度以及苯甲醛、苯甲酸等因素对反应的影响。实验结果表明ZJU008号酶(Alcaligenes sp.)具有最高的催化活性和最好的对映体选择性,无溶剂体系中实验确定的最佳反应条件为:反应温度为40℃,为了消除传质的影响摇床转速应大于180r/min,酶量为10mg/mL,底物初始浓度为100mmol/L,反应300min,产物产率为49.32%,产物e.e.值为99%。苯甲醛和苯甲酸对反应有很强的抑制作用,反应不存在底物和产物抑制。该反应在甲苯中进行时,初始乙酸乙烯酯的浓度应为α-氰基苄醇浓度的3倍。反应的内、外扩散可以忽略。该反应的机理为无底物和产物抑制的乒乓双双反应,由此推导得到无溶剂体系中反应速度方程为:V=V_m[B]/K_A+K_(BA)[B]+K_(AB)[B]+K_(QA)[Q]+K_(BQA)[B][Q]。对实验数据进行拟合,得到模型参数为V_m=0.0060 mol/L/min,K_A=0.4390mol/L,K_(AB)=12.9552,K_(BA)=0.3431,K_(QA)=0.3059,K_(BQA)=12.7496 L/mol。模型误差为8.61%,模型计算值和实验数据能较好地吻合。 对一锅化反应的反应特性进行了考察。主要是研究了溶剂,温度,内、外扩散及底物浓度对该反应的影响。当反应在无溶剂体系中用树脂D301作为化学催化剂时,苯甲醛浓度为100mmol/L,丙酮氰醇的初始浓度为1500mmol/L,树脂浓度5mg/mL,酶浓度10mg/mL,40℃,反应120h,产物产率可以达到92.52%,e.e.值为46.9%。树脂D301可以催化α-氰基苄醇和乙酸乙烯酯发生反应,这是造成e.e.值低的主要原因。温度升高和初始酶浓度的提高对产物的e.e.值有较大的影响。当反应在甲苯体系中用树脂D201作为化学催化剂时,其最优反应条件为:初始苯甲醛浓度为100mmol/L,丙酮氰醇浓度为600mmol/L,乙酸乙烯酯浓度为600mmol/L,树脂浓度5mg/mL,酶浓度10mg/mL,40℃,220r/min,反应120h,产物产率为47.05%,e.e.值为93.63%。对该反应过程的动力学进行了研究,反应速度方程为:v=k_5k_6k_7k_8k_(-9)k_(10)[G][P_S][E_0]/Σ_1,其中∑_1=(k_(-5)+k_6)k_7k_8k_(-9)k_(-10)[P_S]+(k_6+k_8)k_5k_7k_(-9)k_(-10)[G][P_S]+(k_(-5)+k_6)k_(-7)k_(-8)k_(-9)k_(-10)[Q] +(k_(-7)+k_8)k_5k_6k_(-9)k_(-10)[G]+(k_(-5)+k_6)k_7k_(-8)k_(-9)k_(-10)[P_S][Q]+(k_(-5)+k_6)k_7k_8k_9k_(-10)[A][P_S] +(k_(-5)+k_6)k_7k_8k_(-9)k_(10)[D][P_S]利用matlab对上述参数进行了拟合求解,可得各参数为:k_5=1.758×10~(-6)L/mol/s,k_(-5)=4.619×10~(-5)s~(-1),k_6=5.358×10~(-6)s~(-1),k_7=4.942×10~6L/mol/s,k_7=3.315×10~(-6)s~(-1),k_8=7.232×10~(-6)L/mol/s,k_(-8)=4.440×10~(-5)s~(-1),k_9=4.332×10~(-5)L/mol/s,k_9=1.438×10~(-5)s~(-1),k_(10)=8.574×10~(-6)L/mol/s,k_(-10)=1.170×10~(-5)s~(-1)。模型误差仅为3.89%,模型计算值和实验值能很好的符合。通过在反应过程中添加酶和乙酸乙烯酯,可以提高产物产率达72.83%,e.e.值为90.23%。该方法能显著提高产物的产率,突破了传统拆分过程产率不高于50%的限制。 解决了α-氰基苄醇和α-氰基苄醇乙酸酯的分离问题。分离过程选用萃取分离的方法,正己烷-水为最佳的萃取剂。优化了萃取操作条件:适宜的水相pH为1-2之间,操作温度为40℃以下。在优化的实验条件下,对α-氰基苄醇和α-氰基苄醇乙酸酯进行实际的分离操作,结果表明经过三次萃取后,α-氰基苄醇的纯度可以达到98.8%(mol),回收率达到92.6%;α-氰基苄醇乙酸酯的纯度可以达到99%(mol),回收率达到87.7%,分离效果良好。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:O621.3

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【引证文献】
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2 章亭洲;(S)-乙酸-α-氰基-3-苯氧基苄酯的生物合成及其反应动力学[D];浙江大学;2002年
3 杨立荣;有机介质中脂肪酶催化反应及其手性醇的拆分[D];浙江大学;2003年
【参考文献】
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1 徐小琳;Klebsillae pneumoniae XJPD-Li重组甘油脱水酶特性及其复活动力学研究[D];天津大学;2010年
2 章亭洲;(S)-乙酸-α-氰基-3-苯氧基苄酯的生物合成及其反应动力学[D];浙江大学;2002年
3 杨立荣;有机介质中脂肪酶催化反应及其手性醇的拆分[D];浙江大学;2003年
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2 张健;有机相酶催化不对称醇解反应拆分α-氰基苄醇乙酯及其反应动力学研究[D];浙江大学;2005年
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6 汤斌,张庆庆;红曲霉液体培养对产脂肪酶条件的研究[J];安徽机电学院学报(自然科学版);1997年04期
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3 蒋少军;李志忠;张新璞;胥顺吉;;大麻纤维性能及生物酶脱胶工艺研究[A];第八届功能性纺织品及纳米技术研讨会论文集[C];2008年
4 蒋少军;李志忠;张新璞;胥顺吉;;大麻纤维的生物酶脱胶技术[A];铜牛杯第九届功能性纺织品及纳米技术研讨会论文集[C];2009年
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1 章亭洲;(S)-乙酸-α-氰基-3-苯氧基苄酯的生物合成及其反应动力学[D];浙江大学;2002年
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