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《浙江大学》 2007年
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中枢组胺在帕金森病发病中的作用

刘纯青  
【摘要】: 迄今为止,帕金森病(Parkinson's disease,PD)病因及发病机制仍不完全清楚,脑内多种神经递质的失衡紊乱是多巴胺能神经元损伤逐渐加重的重要原因之一。其中脑内组胺作为一种神经递质(histamine,HA)在PD中的作用日益受到关注。有研究发现,PD时脑内组胺能系统处于激活状态,但其具体意义和机制仍不清楚。 第一部分:中枢组胺介入6-OHDA引起的多巴胺能神经元的进行性缺失 目的:为明确组胺在黑质多巴胺能神经元进行性缺失中的作用,方法:本实验以6-OHDA毁损右侧黑质—纹状体通路制备大鼠PD模型。制备模型之前和之后,每日给予组胺相关药物连续14日。术后第1,7,14日,进行阿朴吗啡诱导的旋转行为的检测,并在相应时间点选取部分动物进行黑质内多巴胺羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫组织化学的检测。结果:模型组动物,毁损后1,7,14日出现逐渐增强的旋转行为和逐渐加重的神经元缺失。与模型组相比较,组胺前体物质组胺酸(500mg/kg,i.p.)可加重旋转行为(day7,27%;day14,26%,p<0.05)和黑质内多巴胺能神经元的缺失(day1,67%vs 47%;day7,90.4%vs 74%loss,p<0.05)。相反,组胺合成酶抑制剂(α-fluoromethylhistidine,α-FMH,25μg,i.c.V.)可减轻旋转行为(day7,25%;day14,26%,p<0.05)和减少黑质内多巴胺能神经元的缺失(day1,28%vs 47%;day7,58%vs 74%loss,p<0.05)。此外,与α-FMH相似,组胺H_1受体拮抗剂Pyrilamine(5μg,i.c.v.)也可可减轻旋转行为(day7,38%;day14,21%,p<0.05)和减少黑质内多巴胺能神经元的缺失(day1,38%vs 51%;day7,60%vs 78%loss,p<0.05);但组胺H_2受体拮抗剂Cimitidine(5μg,i.c.v.)则无此作用。毁损晚期(第14日),TH免疫组化显示所有处理组大鼠黑质内多巴胺能神经元几乎完全缺失,故无组间差异存在。结论:PD形成早期,脑内组胺具有加重6-OHDA引起的PD大鼠黑质内多巴胺能神经元缺失的作用,该作用是通过H_1受体介导的;反之,如果降低脑内组胺的传递则有保护多巴胺能神经元的作用。 第二部分:组胺能配体对阿朴吗啡诱导的帕金森病大鼠旋转行为的修饰 目的:为明确组胺及其受体在基底结神经回路中的作用,方法:仍应用6-OHDA偏侧毁损模型,分别于术后第7和14日在注射阿朴吗啡前一次性给予组胺能配体,之后记录1小时内各组动物的旋转次数。结果:与模型组相比较,一次性给予组胺前体物质组胺酸(500mg/kg,i.p.)可增加而组胺合成酶抑制剂α-FMH(25μg,i.c.v.)可降低PD大鼠的旋转行为;组胺H_1受体拮抗剂Pyrilamine(50μg,i.c.v.),H_2受体拮抗剂Cimetidine(50μg,i.c.v.)及H_3受体激动剂immepip(10μg,i.c.v.)也降低了该旋转行为,而H_3受体拮抗剂Clobenpropit(10μg,i.c.v.)对旋转行为则无明显影响。结论:内源性组胺可通过H_1,H_2和H_3受体以一种复杂的方式修饰基底节神经回路。 第三部分组胺脱羧酶mRMA在帕金森病病人下丘脑结节乳头核的表达 目的:为明确PD时脑内组胺的增加是否由组胺合成增多所致,方法:本实验选取11个PD病人及其相匹配的11对照病人,应用放射性同位素标记的原位杂交技术检测下丘脑结节乳头核(tuberomammillary nucleus,TMN)内组胺脱羧酶(histidine decarboxylase,HDC)mRNA的表达。结果:对照组病人TMN内HDC mRNA总含量平均为6821±863 a.u.(n=11);与对照组相比较,PD组病人HDC mRNA总含量较对照组略低(6250±608 a.u.,n=11),但无统计学差异(p=0.37)。结论:PD病人脑内组胺的合成无明显改变,提示PD时脑内组胺系统的激活可能存在其他机制。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R742.5

【共引文献】
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