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《浙江大学》 2008年
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肝糖合成酶激酶3结构与功能的动力学研究及其抑制剂设计

张娜  
【摘要】: 肝糖合成酶激酶3(Glycogen synthesis kinanse 3,GSK3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶,在哺乳动物体内存在两种高度同源的α和β亚型。其中GSK3β在肝糖合成,Wnt以及NF-κB等细胞转导途径中扮演着重要角色,通过磷酸化多种底物蛋白参与肝糖合成,蛋白的转录激活,细胞增殖、分化和运动等生理过程。然而当其在体内表达不当时,将导致异常的生理功能,引起如阿尔茨海默病(AD),癌症,Ⅱ型糖尿病等人类所难以克服的疾病,目前已成为倍受关注的药物靶点。本论文围绕GSK3β与底物突变体复合物的结构与功能及GSK3β与抑制剂的结合模式进行了理论计算方面的研究。 1.Axin是Wnt信号通路中GSK3β与β连环蛋白形成复合物的重要支架蛋白,然而单个氨基酸的突变却导致该GSK3β-axin复合物难以稳定存在。为了探讨V267G和L392P单个氨基酸突变对该复合物结构的影响以及导致该复合物离解的机理,对复合物的野生型、V267G和L392P突变体三个体系分别进行分子动力学模拟,并采用MM GBSA方法计算axin与GSK3β的结合能以及进行基于残基的能量分解。结果表明较强的疏水作用是维持野生型稳定存在的主要作用力,而两个突变体复合物中的疏水作用均遭到了破坏,导致复合物难以稳定存在。尽管Val267Gly和Leu392Pro突变分别位于GSK3β和axin中,但两个突变体复合物中的GSK3β均表现出良好的稳定性,而axin表现为两种不同的行为状态。在V267G复合物中,由于支链的减少导致疏水作用降低,axin的N端发生位置的偏移。在L392P复合物中,由于Pro残基是典型的氢键破坏者,使axin的二级螺旋结构发生扭曲,原来有序的疏水作用遭到了破坏。另外从结合能的角度揭示了突变体复合物与野生复合物相比较差的稳定性,并且发现前者疏水作用项的能量对结合表现为不利因素。同时基于残基的能量分解表明突变体复合物中的关键性残基均不利于复合物的稳定存在,尤其位于axin的N端残基更是明显,这些与动力学模拟结果得出偏移或者变形的axin导致疏水作用降低是一致的。 2.活化区域的磷酸根对RD激酶类的结构以及功能的实现有着重要的作用。为了研究RD口袋中Arg96突变为Lys以及Ala对GSK3β-ATP-pSer复合物结构的影响,并探究突变体选择性地对预磷酸化底物失去催化活性的原因,对该复合物野生型、R96K和R96A突变体三个体系分别进行分子动力学模拟,并采用MM GBSA方法计算pSer与GSK3β的结合能以及进行基于残基的能量分解。结果表明野生型中RD口袋的三个正电荷残基与磷酸根形成较强的静电作用,复合物结构呈现稍微闭合构象,解释引入预磷酸根使磷酸化效率提高这一实验现象。而两个突变体复合物中GSK3β和ATP的结构均发生了变化,其中GSK3β的结构变化分布在张开的A-loop(Activation loop),偏移或变形的C-loop和偏离的G-loop(Glycine-rich loop),并且三者之间通过蛋白内部的疏水作用网络导致ATP的构象扭曲,破坏了磷酸根的线性转移失去催化活性。另外MM GBSA得出突变体复合物的结合能和静电作用项的能量均明显高于野生型的,这与模拟结果得出突变体复合物中静电作用的减少相一致,说明突变体复合物的不稳定性。能量分解表明突变体复合物中Lvs96和Ala96相对野生中Arg96表现为不利的能量贡献,这与突变后的残基相对Arg具有较低形成静电作用的能力一致的。Arg180和Lys205在三个体系中的贡献值几乎相同,这与Arg180和Lys205在三个体系具有类似的作用模式也是一致的。同时发现Arg96和Arg180在固定预磷酸根时比较重要,因此两个残基为设计新型非ATP竞争性抑制剂提供了结构提示。 3.Hymenialdisine(HD)和Dibromocatharelline(DT)是海绵代谢产物的主要成分,前者对高度同源的GSK3β和CDK2及CDK5均具有良好的抑制活性,而后者选择性地对GSK3β具有3000nM的抑制活性。运用Autodock、FlexX和Gold三种对接手段及分子动力学模拟方法来解释DT选择性抑制GSK3β的作用机理,并在此基础上提出结构修饰。结果表明HD与CDK5和GSK3β的结合模式类似,这与实验测的具有相差不大的抑制效果是一致的。运用同样的方法得到GSK3β-DT复合物,将其结合口袋与CDK5叠合发现,CDK5体积较小的结合口袋及密集的静电作用网络无法容纳DT的胍基支链,因此DT对CDK5几乎没有抑制活性。分子动力学模拟方法揭示了DT与GSK3β独特的结合模式:A环的羰基O原子与Arg141的支链形成了较弱的氢键,胍基上的N5原子与Gln185羰基O原子形成稳定的氢键,及N4原子与Asn186的支链形成盐桥作用。除此之外,溴原子与Leu132形成疏水作用,A、B、C三个环也与周围Leu132,Leu188,Val110和Cys199残基形成疏水作用。基于该独特的作用模式以及D环附近是GSK3β的特异性疏水性残基Cys199,该残基对应于CDKs为Ala,建议在该环上引入支链较长的疏水性取代基,可以在保持选择性的基础上进一步提高活性。 4.靛玉红类衍生物对CDK2和GSK3β均有良好的抑制作用,而且含卤素取代基的衍生物有着良好的药理学性质,在此基础上进行结构改造来提高活性有着重要意义。运用低能构象搜索(Ligand based,LB)以及分子对接(Receptor based,RB)两种方法得到化合物的两组构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。结果表明尽管两种方法所得到某些化合物取代基的构象有些差别,但由于这些取代基指向结合口袋的外部,提供给该取代基构象多样化的空间,并且该取代基对活性几乎没有影响,因此对CoMFA以及CoMSIA模型没有太大的影响,两种方法均得到良好的CoMFA和CoMSIA模型。根据CoMSIA模型的提示及活性口袋残基的性质,A环的6'位周围是一条极性氨基酸链,引入一些体积较小且具有极性的取代基如甲氧基或羟基可以提高活性。A环和B环与芳香性残基Tyr134的苯环形成π-π共轭,最好引入供电性的基团,以便增加环上的电子密度。D环的5位以及6位处于疏水性残基Val70,Val110,Leu132和Cys199组成的口袋,引入体积较大且具有疏水性的取代基有利于化合物活性的提高,如异丁基或小的环烷烃。 以上研究阐述了GSK3β与底物突变体复合物的结构及功能特征,为研究更多的底物提供了借鉴。同时通过比较GSK3β与CDKs活性口袋的异同,提出了DT及靛玉红类化合物结构修饰规律,对基于结构的药物设计提供有益的信息。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R914.2

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