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《浙江大学》 2007年
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天然植物多糖修饰的聚阳离子作为基因药物载体的研究

闵莉静  
【摘要】: 聚乙烯亚胺是目前研究颇为成功的一种非病毒基因药物载体材料,其特殊的结构使其能很好绑定质粒DNA,保护DNA进入细胞内,在很宽的生理PH值范围内质子化,释放DNA,得到较高转基因染率,但其转染效率和细胞毒性均随分子量的增加而递增,所以,需要进行优化。 一般,人们选择低分子量的聚乙烯亚胺连接上低毒或无毒高分子材料,形成复合物。我们在本课题中构建了一种以天然植物多糖大分子为骨架,键合低分子量聚乙烯亚胺,形成具有调节免疫活性、肿瘤靶向性、细胞膜亲和性及高转染效率的复合型转基因载体。整个系统组装技术平台结构如下:选取三种天然植物黄秋葵、香菇和仙人掌为原料,分别提取黄秋葵、香菇和仙人掌多糖,以上述三种多糖大分子作为基本骨架,经过表面修饰与低分子量的聚乙烯亚胺联接,制成分子量高、电荷密度大及缓冲能力强的基因载体。该复合型转基因载体结构中植物多糖的羟基可以增强载体和细胞膜的粘附作用,其柔软的结构可以协同聚乙烯亚胺顺利穿透细胞膜屏障。进入细胞膜后,连接的聚乙烯亚胺仍保持原来的基本结构,具有足够的表面电荷和缓冲能力,使得载体/DNA复合物在穿越细胞膜屏障并进入溶酶体后,能有效抵抗溶酶体内酶的降解作用,延长载体在细胞内的作用时间,并协同质粒DNA穿过核膜进入核内进行有效表达。 实验表明,我们设计的功能性植物多糖-聚乙烯亚胺载体通过酯键相连接,在细胞和动物体内易于被水解和酶解。降解后的低分子量的聚乙烯亚胺、植物多糖均为低毒性物质,极易被生物体吸收、代谢,细胞毒性实验表明,在高浓度下细胞活力保持在80%左右,而且在体外转染实验中其转染效率接近或超过PEI25KDa,具有很好的临床应用前景。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R94

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【参考文献】
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