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丹参酮ⅡA的药动学研究及透过血脑屏障的初步考察

甘发平  
【摘要】: 丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia Miltiorrhiza Bunge)的干燥根。丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡA,TsⅡA)系从丹参的根中提取分离的二萜醌类化合物,为丹参中含量最高的脂溶性有效成分,具有广泛的药理活性,如抗氧化、抗肿瘤、扩张冠状动脉、预防心绞痛和心肌梗死、保护脑缺血再灌注损伤或局部缺血缺氧引起的脑损伤等。目前尚未见研究报道其在脑中的药动学特点。脑是丹参酮ⅡA的主要药理效应靶器官之一,研究TsⅡA的相关药动学特点,尤其是在脑中的药动学特点,考察TsⅡA透过血脑屏障的行为,对全面了解TsⅡA的药理作用特点及其临床应用有重要的意义。 本文建立了血浆和脑中TsⅡA的高效液相色谱分析法,并进行了方法学验证。所建立的血浆样品分析方法线性范围为0.0498~7.12 mg/L;脑样品分析方法线性范围为0.022~2.37 mg/L;最低定量限分别为0.0498 mg/L、0.022 mg/L;最低检测限分别为0.0255 mg/L、0.0166 mg/L;日内和日间RSD<10.2%。将此方法运用于TsⅡA的相关药动学研究,结果表明,TsⅡA口服给药后2.261±0.334h在大鼠体内达到最高血药浓度0.13±0.03 mg/L,药-时曲线符合二室模型,分布相半衰期为t_(1/2α)为1.226 h,消除相半衰期t_(1/2β)为4.951 h,说明TsⅡA口服后在体内分布较快,而消除较慢;静脉给药后TsⅡA的药-时曲线符合二室模型,分布相半衰期为t_(1/2α)为24.63 min~29.19 min,消除相半衰期t_(1/2β)为106.82min~207.74 min,说明TsⅡA静脉给药后在体内分布快,消除较慢;口服TsⅡA的绝对生物利用度低于1.6%,提示TsⅡA口服吸收差,不适宜制成口服制剂,而将其制成静脉注射制剂能避免首过效应,提高生物利用度。此外,研究结果还表明TsⅡA的静脉给药剂量从7.6 mg/kg增加到15.2 mg/kg时,TsⅡA在大鼠体内呈非线性药动学特征。 本文还研究了小鼠尾静脉注射TsⅡA单体与丹参酮提取物后TsⅡA在血浆和脑中的药动学差异。结果表明,TsⅡA容易透过血脑屏障,在脑中消除较慢,并且能长时间在脑组织中保持一定浓度;丹参酮提取物中其他成分对TsⅡA在血浆中的药动学行为能产生一些影响但并不明显,但与TsⅡA单体给药相比,丹参酮提取物给药却能明显改变TsⅡA在脑中的药动学行为,使TsⅡA在脑中的浓度和AUC值明显增加,达峰时间延长,说明丹参酮提取物中其他成分可能促进TsⅡA透过血脑屏障进入脑,这为TsⅡA的临床合理应用提供了药动学方面的参考,同时对认识丹参酮成分的协同作用和临床药效提供了依据。


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