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转录因子KLF4抑制肺癌发生、发展的作用研究

胡文献  
【摘要】: Krüppel样因子4(Krüppel-like factor4/KLF4)是一种含锌指修饰结构的蛋白,在某些部位的上皮组织中高表达,如肠道、皮肤等。它在干细胞的形成和抑制胃癌发生、发展中发挥着重要的作用,然而其在原发性肺癌发生、发展中的作用目前尚不明确。 目的:探讨KLF4基因在原发性肺癌发生、发展中的作用。 方法:首先收集肺癌组织标本,从标本水平用免疫印迹、RT-PCR及实时定量PCR检测KLF4基因在肺癌组织及其相匹配的肺正常对照组织的表达;其次,采用甲基化特异性PCR及重亚硫酸氢盐-基因克隆测序法测定肺癌组织KLF4启动子甲基化水平;然后,利用腺病毒载体携带的KLF4基因处理多株肺癌细胞株,用SRB方法观察对肺癌细胞株的活性影响,用流式细胞仪检测细胞周期的变化;建立KLF4基因稳定表达的肺癌细胞株及KLF4基因敲低的肺正常支气管上皮细胞株和K-ras基因转化的正常支气管上皮细胞株,观察KLF4基因对细胞生长、克隆形成的影响;通过动物皮下肿瘤模型进一步观察KLF4基因对肿瘤生长的影响;通过检测KLF4相关基因p21,cyclin D1和端粒酶活性,来进一步揭示KLF4基因影响肺癌发生、发展的机制。 结果:与正常肺组织相比,肺癌组织中KLF4蛋白水平和RNA水平的表达明显下降;肺癌组织中KLF4表达的下降与其启动子甲基化水平明显增高有关;在肺癌细胞中导入KLF4基因后可以显著抑制细胞生长,及抑制细胞克隆形成。反之,将人类永生化的支气管上皮细胞株中KLF4表达敲低后则促进细胞生长,及显著增加克隆形成;另外,通过动物研究发现,通过转染或通过腺病毒介导方法将KLF4导入肺癌细胞株明显抑制肿瘤生长;KLF4基因导致G_1-S调控点细胞周期阻滞,与激活p21基因,抑制cyclin D1基因有关;另外,KLF4基因在肺癌中发挥的肿瘤抑制机制可能还与抑制端粒酶活性有关。 结论:本研究从肺癌标本、肺癌细胞株和动物模型等诸多方面揭示KLF4基因在肺癌的发生、发展中起着重要的抑制作用。


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