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《浙江大学》 2009年
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两种疏水改性乙二醇壳聚糖自聚集纳米粒在药物传递系统中的应用研究

余敬谋  
【摘要】: 乙二醇壳聚糖是一种壳聚糖衍生物,它能够在任何pH值的水溶液中溶解,具有壳聚糖的生物相容性、生物降解性、低免疫原性、生物活性等特点。本文选择乙二醇壳聚糖作为母体聚合物,通过引入不同的疏水基团,合成了一系列具有不同物理化学性质的两亲性乙二醇壳聚糖聚合物。这种两亲性聚合物能在水溶液中通过分子内及分子间的疏水作用力形成自聚集纳米粒。这种纳米粒具有核-壳结构,疏水性的内核和亲水性的外壳,疏水性的内核可以作为药物的储库,因此可以用作疏水性药物的载体。 本文采用二步反应将胆固醇接枝到乙二醇壳聚糖,首先将胆固醇进行羧基化,将胆固醇与琥珀酸酐反应生成胆固醇半琥珀酸酯(CHS),然后用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为偶联剂,将胆固醇半琥珀酸酯的羧基与乙二醇壳聚糖主链的氨基进行反应,得到胆固醇疏水改性乙二醇壳聚糖共聚物(CHGC)。利用红外光谱、核磁共振、元素分析法对其结构进行表征。通过控制胆固醇半琥珀酸酯与乙二醇壳聚糖的反应投料比例,合成三种不同取代度的聚合物。两亲性的乙二醇壳聚糖在水溶液中通过探头超声作用下自聚集形成单分散性的纳米粒,共聚物在水溶液中的最低临界聚集浓度(CAC)通过芘荧光探针法测定,随着共聚物中疏水取代基团含量的增多,CAC值降低。纳米粒的形态采用透射电子显微镜(TEM)来观察,粒径大小采用动态光散射法(DLS)测定。CHGC自聚集纳米粒的形态呈球形,粒径在228~353 nm。以吲哚美辛(indomethacin,IND)为模型药物,体外评价载药IND-CHGC纳米粒的性质。采用透析法制备载药IND-CHGC纳米粒,纳米粒的形态呈球形,且粒径比空白纳米粒更大。载药纳米粒体外释放行为表明,药物释放符合Weibull释放模型,呈两相释药。稳定性研究表明,冻干或低温有利于载药纳米粒的保存。 基于两亲性的CHGC自聚集纳米粒性质,选用阿霉素(doxorubicin,DOX)作为模型药物,制备载阿霉素CHGC纳米粒,使其成为一种“隐形”的长循环纳米粒,并可通过增强滞留和渗透(enhanced permeability and retention,EPR)效应提高靶向治疗肿瘤的目的。以CHGC1(取代度为6.7%)为载体材料,采用透析法制备载药纳米粒(DCN),随着阿霉素投药量的增加,纳米粒的载药量也增加,但包封率随之降低。载药纳米粒的形态呈球形,随着载药量的增大,纳米粒的粒径增大。应用差示扫描量热法(DSC)和荧光淬灭方法测定阿霉素在纳米粒中的分布状态,结果表明阿霉素包裹在纳米粒里面,并且以无定型或分子状态存在。载药纳米粒DCN的zeta电位大小与分散介质的pH值有一定关系,分散介质的pH值越低,zeta电位越大。研究载药纳米粒DCN在pH 5.5、6.5、7.4的PBS释放介质中的体外释放行为,结果表明,载药纳米粒随着载药量的增大药物释放速度减慢,在pH值越低的条件下,药物释放越快。在体外37℃的PBS(pH 7.4)条件下,阿霉素包裹在纳米粒中比较稳定,然而游离阿霉素不稳定容易发生降解。稳定性研究表明,载药纳米粒DCN应冻干保存。 建立了高效液相色谱(HPLC)测定阿霉素在血浆样品和组织样品中含量的方法。大鼠体内药动学研究结果显示,DCN-16(载药量为9.36%)可以显著延长阿霉素的体内循环时间。与阿霉素组比较,DCN-167以延长平均滞留时间(MRT)(P<0.01)和降低体内消除率(CL)(P<0.01),其药.时曲线下面积(AUC_(0-∞))为阿霉素组的5.61倍(P<0.01)。DCN-16能够延长在荷S180瘤小鼠血浆中的时间,增加阿霉素在肿瘤内的分布,DCN-16在肿瘤组织中的AUC_(0-∞)是阿霉素组的2.56倍(P<0.05),表明载药纳米粒具有长循环的特性和肿瘤靶向作用。DCN-16组在肝脏、脾脏中的AUC_(0-∞)均大于阿霉素组(P<0.05),DCN-16组在心脏、肺脏、肾脏的AUC_(0-∞)均比阿霉素组小(P<0.05),说明载药纳米粒能够降低心脏和肾脏的毒性,同时也说明纳米粒能够在体内长时间滞留。载药纳米粒DCN-16在肿瘤组织中的相对摄取率(R_e)和峰浓度比(C_e)分别为2.56±0.30和1.49±0.24,表明载药纳米粒DCN-16对S180肿瘤的趋向性大于阿霉素。 采用四甲基氮唑蓝比色(MTT)法考察了空白CHGC1纳米粒与载药纳米粒DCN-16对MCF-7细胞和HepG2细胞生长的影响。空白CHGC1纳米粒对MCF-7细胞和HepG2细胞的IC_(50)值分别为0.226 mg/mL和0.351 mg/mL,说明CHGC1纳米粒具有较低的细胞毒性。阿霉素和DCN-16对细胞的毒性均具有浓度依赖性。载药纳米粒DCN-16对MCF-7细胞和HepG2细胞的体外毒性均弱于游离阿霉素。激光共聚焦显微镜结果表明,DCN-16的细胞摄取是通过内吞途径,而游离阿霉素的细胞摄取是通过被动扩散的方式。流式细胞仪测定阿霉素与HepG2细胞孵育05h或4h时的荧光强度强于DCN-16的荧光强度,与CLSM观察结果一致,这也与载药纳米粒DCN-16的体外缓慢释放的有关。体内抗S180肉瘤小鼠实验表明,DCN-16组的抑瘤瘤大于阿霉素组的抑瘤率,并且毒副作用更低。 应用酶降解和超滤膜分离技术制备低分子量的乙二醇壳聚糖。以EDC作为偶联剂,将亚油酸(LA)接枝到低分子量的乙二醇壳聚糖,合成亚油酸疏水改性乙二醇壳聚糖(LALGC)共聚物,利用红外光谱、核磁共振、胶体滴定法对其结构进行表征。通过控制亚油酸的投料比例,合成三种不同取代度(4.5%~13.4%)的聚合物。LALGC共聚物在水溶液中通过探头超声作用下自聚集形成单分散性的纳米粒,纳米粒的形态呈球状,平均粒径在204~289 nm范围内,CAC与纳米粒的粒径大小随着共聚物的疏水基团取代度的增加而降低。应用透析法将紫杉醇包裹LALGC自聚集纳米粒中,载药纳米粒(PTX-LALGC)的载药量与包封率随着聚合物取代度的增加而增加。载药纳米粒的粒子形态呈球形,粒径在238~307 nm范围内。载药纳米粒的体外释放的结果表明,随着纳米粒载药量的增加,药物释放速度减慢,药物从纳米粒中释放呈两相模式,即初始的药物快速释放和后期的药物缓慢释放。应用MTT法研究载药纳米粒PTX-LALGCl对MCF-7细胞生长的影响,结果表明,PTX-LALGC1具有游离紫杉醇相当的细胞毒性。因此,LALGC聚合物纳米粒可以作为潜在的药物传递系统的载体。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R94

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【引证文献】
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10 ;Synthesis and characterization of biodegradable and biocompatible amphiphilic chitosan derivatives and their application as antitumor drug carriers[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
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【同被引文献】
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5 张庆莲;米托蒽醌聚乳酸纳米粒的制备和细胞摄取研究[D];成都中医药大学;2011年
6 吉顺莉;紫杉醇PLGA口服纳米粒的制备及生物利用度的研究[D];江苏大学;2010年
7 王同力;Tf-BCNU-PLGA纳米粒制备及其对鼠C6胶质瘤细胞作用的实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2010年
8 蒋妮;三种齐墩果酸纳米粒的制备及质量评价[D];大连医科大学;2010年
9 乔伟立;用于两种药物控制释放的纳米粒/静电纺丝复合纤维给药系统的研究[D];重庆大学;2010年
10 应晓英;纳米粒载体与A549肺上皮细胞的相互作用及其体内药效学研究[D];浙江大学;2002年
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