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类黄酮衍生物的设计、合成及心血管保护作用研究

董晓武  
【摘要】: 类黄酮衍生物是一类含C_6-C_3-C_6基本骨架的天然产物,具有广泛的生物学活性,由于类黄酮性质温和(毒副作用低),在预防和治疗慢性疾病方面引起了人们广泛的关注。流行病学研究发现,食用类黄酮能明显降低冠心病的死亡率,心肌梗死和中风的发生率。研究证明天然类黄酮衍生物具有抑制低密度脂蛋白的氧化、抗血小板凝集和舒张血管等心血管保护作用;在整体动物实验中天然类黄酮具有明显降低胆固醇和血压的作用,但天然类黄酮衍生物常常存在生物利用度差、活性不够强等缺点。 本论文针对改善天然类黄酮的亲脂性能提高其血管舒张活性的特点,通过引入烯丙基、减少A环的羟基数目等提高类黄酮的亲脂性,系统地研究了亲脂性的改变、不同类黄酮母核对血管舒张活性的影响,首轮设计、合成了28个类黄酮衍生物,在活性筛选的基础上,对该类化合物的构效关系作了进一步的验证和完善。然后根据活性筛选结果并结合文献报道的血管舒张剂,建立了2D-QSAR模型(SVM)与3D-QSAR模型(CoMFA)用于指导新一轮的设计,在此基础上,合成了28个预测活性较强的异戊烯基类黄酮衍生物。活性结果表明,实验结果和预测结果具有较好的相关性,多数化合物表现出较强的血管舒张活性,明显好于阳性对照槲皮素。进一步的机制和内皮损伤保护作用研究发现,活性较强的代表性化合物1-16g主要表现为内皮依赖性血管舒张,并能有效抑制焦性没食子酸引起的内皮氧化应激损伤。部分类黄酮衍生物的神经保护作用研究表明,多数化合物在缺氧缺糖(OGD)条件下能有效抑制OGD诱导的PC12细胞损伤。上述研究,为研发新型心血管疾病治疗药物提供了实验依据。 同时,本论文应用骨架跃迁和分子杂合原理,在查儿酮骨架上引入不同的NO供体(包括硝酸酯和氮杂呋咱);以二氢吡啶类钙拮抗剂为骨架,引入不同取代的查儿酮衍生物,以期保留NO供体和Ca~(2+)拮抗剂药物活性的同时发挥类黄酮心血管保护作用。共合成了查儿酮杂合体11个。大多数杂合体分子的血管舒张活性优于类黄酮本身,其中化合物1-32c作用最强(EC_(50)=2.9μM,E_(max)=104.0%)。 此外,本论文还依据半胱氨酰白三烯(CysLTs)能导致多种心血管疾病的生理、病理反应,CysLT_1受体拮抗剂具有治疗心脑血管疾病的应用价值这一原理,采用Catalyst/HypoGen程序建立了CysLT_1拮抗剂的药效团模型,同时结合前人发现的CysLT_1拮抗剂的药效特征,共设计、合成了18个查儿酮羧基衍生物。活性结果表明部分化合物具有强效的CysLT_1拮抗活性。为了更加准确地了解CysLT_1受体和拮抗剂的结合模式,本论文还首次采用同源模建程序构建了CysLT_1受体的3D结构,分子对接研究发现强效的拮抗剂可通过静电、氢键和疏水等作用稳定地结合至CysLT_1受体的活性空腔,这为进一步设计先导分子提供了重要的CysLT_1受体与配体结构信息。 本论文还系统地研究了微波辅助的2-羟基查儿酮衍生物Mannich反应以及“一锅法”合成3-苄基黄酮衍生物的反应。这两种合成方法均具有操作简便、易纯化及收率高等优点,为进一步快速、高效地合成这两类黄酮衍生物提供了新的途径。


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