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《浙江大学》 2010年
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长期抑制线粒体通透性转换孔对大鼠心肌梗死后心脏重构的影响

白宝宝  
【摘要】: 心力衰竭是各种心血管疾病的最终去路,常常由于压力负荷过重(如高血压),容量负荷过重(心脏瓣膜病变),心肌病及冠心病,由于治疗手段的改进,相当一部分心肌梗死患者存活下来,这就使得心肌梗死{MI}成为心力衰竭的一个最主要原因之一,近年来心肌梗塞后心肌重构被认为是导致心力衰竭及其病情恶化的重要病理变化,心肌梗塞后心肌重构包括心室腔的异常扩张,心肌细胞肥大,心肌细胞凋亡,心肌间质纤维化,心肌胚胎基因异常表达等,尽管目前的药物方面有了很大的进展,但由于心力衰竭导致的死亡率和致残率依然很高,所以有必要针对改善心肌重构的基础上寻找新的治疗靶点。 线粒体在心肌细胞存亡过程中都起着非常重要的作用,在健康状态下,线粒体通过氧化磷酸化为心肌细胞高效率的工作提供大量的能量。然而,线粒体在细胞凋亡及坏死过程中扮演着重要的角色,目前的研究认为细胞死亡程序是由线粒体内膜上线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)开放所介导,mPTP的开放导致线粒体肿胀、膜电位的崩解、呼吸链的脱欧联、细胞色素C(cytochrome C)及其他致凋亡因子的释放,最终导致细胞凋亡或坏死。越来越多的研究表明mPTP的开放在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用,缺血预处理及后处理所起的保护作用其机理现在被认为是通过抑制mPTP的开放所致,最近研究表明在狗衰竭心脏上分离下来的心肌细胞mPTP通透性是增高的,并且mPTP的开放和线粒体功能密切相关。然而,止至目前,还没有关于线粒体通透性转换孔在心肌梗死后心肌重构方面的研究。 我们假设mPTP的开放在心肌梗塞后心衰过程中是一种有害的病理性变化,通过抑制mPTP的开放能够起到减轻心力衰竭和改善心肌重构的作用。为了验证我们的假设,本研究在冠脉结扎心梗动物模型上实验。 目的: 1.观察mPTP抑制剂对心肌梗塞后大鼠心功能的影响。 2.观察从心肌梗塞后大鼠心衰心脏分离下来的心肌细胞mPTP的开放情况。 3.观察mPTP抑制剂对线粒体超微结构的影响。 4,观察mPTP抑制剂对心肌梗塞后大鼠心脏胚胎基因表达的影响。 5.观察mPTP抑制剂对心肌梗塞后大鼠心肌细胞凋亡及细胞肥大纤维化的影响。 方法: 1.用大鼠冠状动脉结扎术来制造心肌梗塞模型。 2.用心脏超声来评价比较mPTP抑制剂对心肌梗塞后大鼠心脏形态学重构的影响。 3.测量血流动力学来观察mPTP抑制剂对心肌梗塞后大鼠心脏功能的影响。 4.用Masson三色染色法从形态学上来观察心肌细胞肥大及纤维化情况。 5.用ELISA法检测大鼠血清脑钠肽(BNP)水平。 6.电镜观察心肌线粒体超微形态结构。 7.用激光共聚焦显微术在分离的心肌细胞上检测mPTP开放情况。 8.Real-time PCR检测心肌alpha-myosin和beta-myosin的mRNA表达。 9.Western blot检测大鼠心肌caspase-3和calcineurin的表达。 结果: 1.长期抑制mPTP能够减轻心肌梗死后心脏的重构,CsA治疗明显减轻了左室扩张和左室功能的下降。 2.在心肌梗死5周时mPTP的通透性是增高的,体内长期应用mPTP抑制剂CsA能够有效抑制mPTP的开放。 3.心脏组织病理学实验表明:CsA能够明显降低大鼠心肌梗死后心肌纤维化的发生,有趣的是与MI组相比,心肌细胞肥大程度在FK506和CsA治疗组都得到了明显的改善。 4.线粒体超微结构损伤的变化在CsA治疗组中有明显的改善。 5.心肌梗死后大鼠胚胎基因表达及血清BNP表达得到改善。 6.calcineurin蛋白可能参与了心肌梗死后心肌细胞肥大的发生,应用FK506和CsA能够抑制心肌细胞的肥大可能部分通过抑制calcineurin来发挥作用。 7.心肌caspase-3和cleaved caspase-3的表达在各组冠脉结扎及假手术组无明显的变化,同样,TUNEL法也未发现各组之间凋亡的区别,DNA电泳也没有显示有细胞凋亡的迹象。 结论: 1.mPTP的开放在心肌梗塞后心衰过程中是一种有害的病理性变化。 2.mPTP抑制剂CsA对心肌梗塞后大鼠够起到减轻心力衰竭和改善心肌重构的作用。 3.Calcineurin蛋白可能参与了心肌梗死后心肌细胞肥大的发生,然而,抑制Calcineurin并不能起到积极的改善心肌重构和提高心功能的作用。 4.CsA的作用机制可能独立于细胞凋亡之外。 5.抑制mPTP可能是防治心肌梗死后心力衰竭的重要治疗新靶点。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R542.22

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