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《浙江大学》 2010年
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乙肝病毒X蛋白诱导白介素6的表达依赖MyD88信号通路

项文清  
【摘要】: 目的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)编码的x蛋白(HBx)在HBV所致肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生中发挥关键作用。目前关于HBx参与HCC病理发生的确切机理仍不清楚。白细胞介素6(IL-6)作为重要的炎症因子,不仅能促进肝细胞的增殖,而且在肝癌病人血清呈现高水平。本课题旨在通过研究肝细胞中HBx对IL-6表达的影响,探索HBV在肝癌发生中的作用机制。 方法①在肝细胞株和肝癌细胞株中高表达HBx-GFP,实时荧光定量PCR法和ELISA法分别测定细胞内IL-6 mRNA和培养上清液内IL-6蛋白水平。②构建无活性MyD88(myeloid differentiation factor 88)-GFP表达质粒和MyD88 siRNA,检测MyD88在HBx诱导的IL-6表达中的作用。③利用特异性磷酸化抗体,Western Blot法检测细胞中磷酸化IRAK-1(Interleukin-1 receptor-associated kinase 1),磷酸化p38MAPK(mitogen-activated protein kinase),磷酸化ERK(extracellularsignal-regulated kinase)蛋白的表达水平。④利用特异性IRAK1/4抑制剂,p38抑制剂(SB203582)和ERK抑制剂(U0126),检测这些信号分子在IL-6表达中的作用及其上下游关系。⑤肝细胞中高表达HBx-GFP,Western Blot法检测HBx对MyD88蛋白表达的作用。 结果①肝细胞中,HBx的表达显著增加细胞内IL-6 mRNA和培养上清中IL-6蛋白水平。②高表达无活性MyD88和MyD88 siRNA阻断HBx诱导的IL-6的合成。③HBx引起肝细胞内IRAK1,p38 MAPK和ERK的磷酸化,从而激活这些蛋白激酶;IRAK1的抑制剂可阻断HBx刺激的p38 MAPK和ERK的磷酸化。④IRAK1,p38 MAPK和ERK的抑制剂显著降低IL-6的合成。⑤HBx可以诱导肝细胞中MyD88蛋白的表达。 结论肝细胞中,HBx通过MyD88-MAPK信号通路诱导IL-6的合成和分泌。HBx的这一作用可能是HBV感染造成肝脏微环境中高IL-6水平的原因之一,从而成为HBV诱导HCC发生的重要机理之一。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R512.62;R735.7

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