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《浙江大学》 2010年
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甘草提取物及其活性成分抗阿霉素心脏毒性作用及其机制研究

何华  
【摘要】: 阿霉素是一种高效的广谱抗肿瘤药物,但有可能引起严重的心脏毒性反应,因此临床应用受到极大限制。此前,已通过动物实验证明甘草提取物能预防和减轻阿霉素急性心脏毒性。但甘草提取物对阿霉素慢性心脏毒性有何影响尚不明确,其中发挥心脏保护作用的活性成分也不清楚。为此,开展了以下研究工作: 采用阿霉素慢性心脏毒性(小鼠)模型,通过观察动物体重、存活率、心脏组织病理变化、心肌超微结构变化,测定心肌线粒体琥珀酸脱氢酶活力、细胞色素c氧化酶活力、活性氧生成量、脂质过氧化程度和心肌组织高能磷酸物质含量等指标评价甘草提取物对阿霉素慢性心脏毒性的影响。结果发现甘草提取物干预能保护心肌组织和线粒体结构,维持线粒体功能,改善能量代谢,显示减轻阿霉素慢性心脏毒性的作用。 采用H9c2细胞模型,比较了甘草中23个单体化合物对心肌细胞的保护作用。选取其中一组结构相似且具有代表性的黄酮类化合物,测定清除超氧阴离子自由基的活力及其对肿瘤细胞生长的影响,探讨生物活性与化学结构之间的关系。结果表明查尔酮较二氢黄酮具有更强的自由基清除活性和心肌细胞保护作用;但如果A环的4'-OH位被芹糖-葡萄糖取代,不但会失去心肌细胞保护活性,而且可能拮抗阿霉素的抗肿瘤作用。 采用H9c2心肌细胞模型考察异甘草苷和甘草苷对阿霉素诱导心肌细胞凋亡的影响。用Hoechst 33342染色法和TUNEL法测定心肌细胞凋亡率,用Western-blotting技术检测凋亡相关蛋白Bcl-xl和Bax的表达,用荧光法测定caspase-8和caspase-3的活力,以及细胞内活性氧水平。发现异甘草苷和甘草苷均能抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡,其中异甘草苷可能通过线粒体和非线粒体两条途径发挥作用。 综上所述,甘草提取物能保护心肌线粒体结构和功能,减轻阿霉素慢性心脏毒性。多种甘草黄酮类化合物对心肌细胞具有直接保护作用,其中查尔酮类化合物活性较强,且不影响阿霉素的抗肿瘤活性。典型的甘草黄酮化合物——异甘草苷和甘草苷均能抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡,但作用途径存在明显差异。本研究对于利用传统中药甘草防治阿霉素心脏毒性提供了新的科学依据。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R285

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