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《浙江大学》 2010年
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藤梨根有效成分对结肠癌细胞增殖抑制作用及相关机制的研究

单建贞  
【摘要】: EGFR/MAPK信号通路已证明与结肠癌的增殖,分化,血管形成等密切相关。在我国,藤梨根是猕猴桃的根,临床广泛应用于消化道肿瘤的治疗,主要活性成分为熊果酸,齐墩果酸等,文献报道它们具有抗炎,抗肿瘤,保护肝功能,免疫增强等作用,但其确切的作用机制仍未阐明。本论文对熊果酸抑制结肠癌细胞株增殖及促进凋亡的机制作了初步探讨,并观察与奥沙利铂合用的体内外效果。MTT实验结果表明,熊果酸在四对肿瘤细胞株中对结肠癌细胞株IC50值最低,熊果酸具有比齐墩果酸更强的细胞毒作用。其次熊果酸对EGFR表达阳性的HT-29结肠癌细胞株的生长抑制与下调EGFR/ERK1/2的蛋白磷酸化水平相关,Western Blot检测到caspase-3,9的激活,和BcL-2, BcL-xL的表达抑制。接着我们从基因和蛋白表达水平观察熊果酸对以SW620, RKO为代表的K-RAS, B-RAF和PIK3CA突变的结肠癌细胞株的作用靶点。实验结果提示熊果酸下调MAPK, NF-κB信号通路的基因及蛋白磷酸化水平抑制K-RAS和B-RAF突变结肠癌细胞株增殖及促进凋亡,其中熊果酸与ERK1/2抑制剂U0126合用后对细胞生长的抑制最明显,实验结果也表明熊果酸对K-RAS突变细胞株比B-RAF和PIK3CA突变细胞株细胞毒作用更强,可能与B-RAF和PIK3CA突变后AKT的激活有关。最后我们进一步观察熊果酸与结肠癌临床一线治疗的奥沙利铂合用的体内外效果及可能的作用机制,结果提示两药体外合用有协同作用,SW620裸鼠移植瘤试验显示合用有更好的抑瘤效果。移植瘤蛋白检测发现熊果酸合用组能显著下调ERK1/2, IKK a蛋白磷酸化水平,并且能抑制CD34蛋白的表达;移植瘤的免疫组化结果也验证了合用组能抑制肿瘤细胞增殖(PCNA),促进凋亡(TUNEL),抑制ERK1/2和IKKα蛋白磷酸化水平和CD34蛋白的表达。总之,本研究结果提示藤梨根有效成分熊果酸能抑制结肠癌细胞增殖及诱导凋亡,其抑制增殖的作用可能是通过下调EGFR/MAPK, NF-κB信号通路蛋白磷酸化水平起作用的,其中抑制ERK1/2蛋白磷酸化水平是熊果酸作用的关键靶点;对K-RAS基因突变细胞株较B-RAF和PIK3CA突变细胞株更敏感,与奥沙利铂合用的体外实验显示两者有协同作用,体内实验显示合用有更好的抑瘤作用以及抑制血管形成作用,研究结果为藤梨根应用于结肠癌的中医治疗提供有力的理论支持,其有效成分熊果酸具有一定的临床应用价值和开发前景。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R285.5;R735.35

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