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《浙江大学》 2010年 博士论文
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中国蜂胶和巴西蜂胶改善糖尿病大鼠的效果及对糖尿病肾病的作用机理

朱威  
【摘要】: 糖尿病是一种慢性、全身性、代谢性疾病,主要是由于体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起,表现为血糖升高,伴以脂肪、蛋白质、水、电解质代谢紊乱。糖尿病发病机制复杂,能引发多种血管并发症。目前市场上的药物不能完全有效地达到治疗目的,且治疗费用昂贵,存在一定的副作用。研究人员试图寻找有效的天然产物以改善糖尿病症状,同时达到减少副作用,降低治疗费用的目的。 蜂胶是蜜蜂采集的一种树脂类混合物,其成分复杂,目前已知蜂胶所含成分超过300种,主要包括黄酮类、酚类、芳香族类、有机酸类、酯类、醛类、醇类、烯烃类、萜类和挥发性成分等。蜂胶具有免疫调节、抗氧化、抗炎、护肝、抗肿瘤、抑制病原微生物等多种生物学活性。我们先前的研究也证明蜂胶能有效降低糖尿病模型大鼠血糖,改善氧化应激。 蜂胶的生物学活性受植物来源、采集地点、采集蜂种和提取方法等多种因素影响,但是化学成分的差异是造成蜂胶活性变化的主要原因。巴西蜂胶(绿蜂胶)主要胶源植物是Baccharis dracunculifolia DC,其主要的活性成分是异戊二烯-对-香豆酸及其衍生物,而中国蜂胶(杨树型蜂胶)的主要活性成分为黄酮类化合物。巴西蜂胶和中国蜂胶成分的差异可能导致两种蜂胶对糖尿病症状的改善效果存在差异。 在本研究中,我们利用链脲霉素构建1型糖尿病(T1DM)大鼠模型,链脲霉素+高脂饲料构建2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,通过研究大鼠尿液、血液和肝肾生化指标及肝肾组织病理变化,比较中国蜂胶和巴西蜂胶改善糖尿病大鼠糖代谢、脂质代谢、蛋白质代谢、氧化应激和肝肾功能的效果。同时测定T2DM大鼠肾组织内促炎细胞因子IL-2、IL-6、TNF-α及MCP-1 mRNA表达,测定PKCmRNA表达以及TGF-β1表达,测定大鼠肾脏血流动力学指标,探讨蜂胶改善糖尿病肾病可能的作用机理。实验结果如下: 1.蜂胶改善T1DM大鼠的效果 以拜糖平为阳性药(1mg/100g,每天两次),观察中国蜂胶和巴西蜂胶(设定高、低剂量组,分别为10mg/100g和5mg/100g,每天两次)改善T1DM模型大鼠的效果。正常组和模型组大鼠给予生理盐水(1mg/100g,每天两次)。实验持续8周。 1)体重和糖代谢:中国蜂胶和巴西蜂胶均能明显减缓T1DM大鼠体重下降以及血糖升高,呈现剂量效应。在相同剂量下,中国蜂胶效果略优于巴西蜂胶;中国蜂胶能显著降低T1DM大鼠血清HbAlc水平,呈现剂量效应,巴西蜂胶效果不明显;2)脂质代谢:与正常组大鼠相比,模型组大鼠血清TG和TC含量显著增加。高剂量中国蜂胶能明显降低T1DM大鼠血清TC水平;3)血液氧化应激:与正常组大鼠相比,模型组大鼠血清MDA、NO和NOS含量明显增加,而SOD和CAT含量明显下降。中国蜂胶和巴西蜂胶能改善T1DM大鼠氧化损伤。与模型组相比,高剂量中国蜂胶能显著降低大鼠血清MDA含量,低剂量中国蜂胶能有效提升血清SOD含量;巴西蜂胶能明显增加血清SOD含量,且低剂量巴西蜂胶能显著降低血清MDA含量。巴西蜂胶还能有效降低血清NOS含量;4)肝功能和氧化应激:与正常组相比,模型组大鼠血清ALT和AST含量显著增加,并出现氧化应激现象。中国蜂胶和巴西蜂胶能显著降低血清ALT和AST含量,而阳性药效果不显著。中国蜂胶显著提升肝脏GSH-px,但对肝脏MDA含量影响不显著,而巴西蜂胶能全面恢复肝脏各类抗氧化酶含量,抑制MDA产生。肝脏组织切片HE染色结果表明,与正常组大鼠相比,模型组大鼠肝脏病变程度并不严重,而各给药组大鼠肝组织形态基本维持正常;5)肾功能和氧化应激:与正常组相比,模型组大鼠BUN、尿液总蛋白、尿液白蛋白含量显著增加,而肾脏病理组织HE染色结果显示模型组大鼠肾脏肾小管上皮细胞空泡化,出现肾小管上皮管型,这表示糖尿病大鼠开始出现肾病症状。中国蜂胶和巴西蜂胶均能降低尿液中白蛋白含量,同时巴西蜂胶能抑制BUN和尿液总蛋白升高。观察蜂胶组大鼠肾脏组织切片发现,蜂胶能减少肾小管上皮细胞空泡化现象。对肾脏组织氧化应激水平检测发现,两种蜂胶均能有效提升肾脏CAT,抑制肾脏脂质过氧化并降低GSH-px含量。 2.蜂胶改善T2DM大鼠的效果 以卡司平为阳性药(1mg/100g,每天两次),观察中国蜂胶和巴西蜂胶(单剂量,5mg/100g大鼠体重,每天两次)改善T2DM模型大鼠的效果。正常组和模型组大鼠给予生理盐水(1mg/100g,每天两次)。实验维持8周。 1)体重:中国蜂胶和巴西蜂胶均能减缓T2DM大鼠体重下降,但效果不显著,中国蜂胶在实验第8周能明显抑制实验大鼠体重下降;2)糖代谢和胰岛素:巴西蜂胶能降低糖尿病大鼠血糖含量,但效果不明显;中国蜂胶在实验前4周能显著降低血糖含量,而在实验后4周则不能显著降低血糖含量:阳性药卡司平在第2周能显著降低血糖含量,但在第8周却促进血糖升高。尿糖检测结果发现,蜂胶和阳性药在整个实验周期能有效降低尿糖含量。从HbAlc分析发现,阳性药能降低糖尿病大鼠HbAlc含量,但效果不明显:A组大鼠(饲喂中国蜂胶)和B组大鼠(饲喂巴西蜂胶)HbAlc含量在第4周比模型组大鼠分别低8.6%和10.2%,效果显著;实验第8周A组大鼠(饲喂中国蜂胶)HbAlc含量比模型组大鼠低5.3%,差异显著。T2DM大鼠空腹胰岛素含量与正常组大鼠相比无显著差异,中国蜂胶和巴西蜂胶对T2DM大鼠胰岛素含量无显著影响;3)蛋白质代谢:T2DM大鼠出现蛋白质代谢紊乱现象,中国蜂胶和巴西蜂胶均能改善T2DM大鼠蛋白质代谢紊乱现象,其中中国蜂胶能显著抑制糖尿病大鼠血清总蛋白和白蛋白下降,巴西蜂胶能显著抑制血清总蛋白下降:4)脂质代谢:与正常组大鼠相比,模型组大鼠HDL-C含量变化不显著,但是TC、TG和LDL-C含量则显著增加。中国蜂胶和阳性药对TC和HDL-C含量影响不明显,但在实验前期能有效降低LDL-C和TG含量,而在实验后期效果下降:5)血液氧化应激:中国蜂胶和巴西蜂胶对T2DM大鼠血清NO和NOS含量均无显著影响,但能明显降低MDA含量;中国蜂胶能显著提升CAT含量,巴西蜂胶则能显著提升GSH-px含量;6)肝功能:与正常组大鼠相比,模型组大鼠血清ALT含量显著高于正常大鼠,而AST含量在实验中期明显偏低,中国蜂胶和巴西蜂胶能有效降低糖尿病大鼠血清ALT含量,但对AST含量影响不显著。肝脏病理观察发现,模型组大鼠肝细胞浊肿,且大泡状脂滴空泡化,已有脂肪肝产生,但尚未产生肝纤维化,蜂胶和阳性药能减少糖尿病大鼠肝脏脂肪化程度,且蜂胶效果优于阳性药;7)肾功能和氧化应激:T2DM大鼠BUN、CCR及尿白蛋白排泄率明显高于正常大鼠,观察其肾脏病理发现,模型组大鼠肾脏肾小球体积增大,系膜细胞增生,肾小球基底膜增生严重,部分肾小管上皮细胞空泡化,出现肾小管上皮管型,大量PAS阳性物质染成红色。蜂胶和阳性药能显著降低BUN和尿液白蛋白含量,阳性药卡司平还能明显降低肾脏CCR值。蜂胶和阳性药可减轻T2DM引起的大鼠肾损伤。中国蜂胶能降低肾组织MDA含量并提升CAT含量,巴西蜂胶能降低MDA含量而提升GSH-px含量。此外,蜂胶和阳性药均能显著减少肾脏NO和NOS含量的增加。 3.蜂胶保护T2DM大鼠肾脏的作用机理 在实验第8周用激光多普勒血流仪测定T2DM模型大鼠肾脏血流动力学指标,实验结束后取T2DM模型大鼠肾脏组织,测定相关指标。 1)炎症反应:中国蜂胶和巴西蜂胶均能降低T2DM大鼠血清CRP含量,巴西蜂胶效果显著,这表明蜂胶能改善T2DM大鼠炎症现象;中国蜂胶和巴西蜂胶均能减轻T2DM大鼠肾脏炎症程度,其中中国蜂胶能有效降低糖尿病大鼠肾脏中IL-2、IL-6和TNF-α含量,巴西蜂胶能有效抑制糖尿病大鼠肾脏中TNF-α含量的增加及MCP-1 mRNA表达;2)肾脏血流动力学:中国蜂胶能明显改善T2DM大鼠肾脏血流动力学异常现象,升高肾脏血流量,并降低肾脏血管阻力值和过滤分数,巴西蜂胶则效果不明显;3)PKC表达:与正常组相比,T2DM大鼠肾脏PKC mRNA表达明显增加。中国蜂胶和巴西蜂胶能明显抑制T2DM大鼠肾脏PKC mRNA表达;4)TGF-β1表达:免疫组化染色和图像分析结果显示,模型组大鼠肾脏TGF-β1表达明显高于正常组。蜂胶和阳性药能降低大鼠肾脏TGF-β1表达的总光密度、平均光密度和阳性指数,其中巴西蜂胶和阳性药效果显著,而中国蜂胶效果不显著,巴西蜂胶效果优于中国蜂胶而与与阳性药相当。 综上所述,中国蜂胶和巴西蜂胶能有效改善T1DM和T2DM对大鼠造成的损伤。两种蜂胶均能抑制糖尿病大鼠体重下降,改善大鼠血液糖代谢、脂质代谢、蛋白代谢以及血液、肝、肾氧化应激。通过测定肝肾功能相关指标及组织切片观察结果表明,蜂胶能改善糖尿病大鼠肝肾功能。比较中国蜂胶和巴西蜂胶的效果发现,中国蜂胶对血糖的控制效果和肝脏的保护效果略优于巴西蜂胶,而巴西蜂胶改善氧化应激的效果要略优于中国蜂胶。同时,通过测定肾脏组织炎症反应、血流动力学、PKC和TGF-β1,初步探明了蜂胶改善糖尿病肾病的作用机理。


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