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蛋白质折叠及其误折叠病问题的简单模型研究

季永运  
【摘要】: 由于蛋白质折叠机制的复杂性,直到现在,在蛋白质折叠普遍性质的研究中简化模型仍被广泛地使用。在这篇论文中,在第一章给出一个当前蛋白质折叠问题研究进展的简要回顾之后;第二章介绍了蛋白质的一些基础知识和蛋白质结构预测的主要方法;接着从第三章到第五章,介绍了我们利用简单模型和穷举模拟的几项研究工作。 在第三章,我们研究了溶液环境对蛋白质折叠的影响。我们在简单的HP格点模型中引入溶液对蛋白质表面的吸引势来研究溶液环境的影响。我们的数值模拟结果显示,那些在没有环境影响时是高可设计的结构,在溶液环境的影响下将增加它们的平均能隙变得更加稳定。我们还得到了那些具有大能隙的序列,处于溶液环境中时它们的能隙也将增大。在不同表面吸引势下,最大平均能隙的线性增加有一个突变点,这意味着在不同的环境条件下最稳定的结构发生了改变。这些结果表明那些自然选择的结构和序列在适当的溶液环境下将会更加稳定,同时在不同的溶液环境下自然可能会选择不同的结构。 在第四章,我们研究了蛋白质集聚时的类疯牛病蛋白折叠行为。我们利用简单的格点模型来研究由27个单体蛋白聚集成的多聚体的类疯牛病蛋白折叠行为。通过穷举计算,我们观察到了这种折叠行为。在单个蛋白质的时侯,模型蛋白将稳定地处于孤立状态下的基态结构,但是当集聚在一起时它们可能改变它们的稳定结构,以得到更低的集聚体的能量。我们观察了折叠行为随界面间相互作用强度改变的变化情况,发现只有在界面间相互作用强度足够大时最稳定结构的改变才会发生。这些结果支持疯牛病的“唯蛋白(protein-only)"假说,并与实验上观察到的一些现象相一致:不同的环境会影响疯牛病蛋白的误折叠和集聚能力。 在第五章,我们研究了二级结构对蛋白质折叠属性的影响。利用HP格点模型,我们考虑处在类二级结构元中的接触对具有更低的能量来研究二级结构对折叠的影响。我们观察到在考虑二级结构元的影响时,蛋白质选择了最紧凑结构中更少的一部份结构,这些结构同时具有大的平均能隙和高可设计度。动力学研究显示这些结构是动力学更容易达到的。这些结构中也包含更多的类二级结构元。我们的结果显示二级结构可能促进蛋白质从巨大的构象空间中选择少数更优的结构。 最后,在附录中我们分析了立方紧凑结构的对称性,挑出那些没有对称性相联系的结构。我们得到了51704个结构,这些结构被使用在我们的模拟计算中。


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