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《浙江工业大学》 2010年
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两类手性农药的对映体拆分及对映体选择性毒理研究

李玲  
【摘要】:目前,世界上所使用的手性农药已达到了40%,而且这一比例还在逐年增加。同一手性农药各个对映异构体不仅对靶标生物的杀虫除草活性具有对映体选择性,而且对非靶标生物也会产生对映体选择性的毒性。立体异构体的分离和制备是研究手性农药立体选择性构效关系和环境行为的首要前提和基本保障,而这也是本论文研究所要攻克的难点。在本研究中,我们选择了两类农药作为研究对象,一类是有机磷农药(OPs)(以五个新合成的尚未商品化的且具有一定除草活性的膦酸酯类化合物以及已经商品化的敌百虫为代表),另外一种是有机氯农药(OCPs)(以我们国家目前许可生产的唯一的有机氯杀虫剂三氯杀虫酯(AF)为代表)。本论文首先建立了两类农药在高效液相色谱(HPLC)上的对映体分离方法。在制备得到纯对映体标样后,研究了它们在体外模型和体内模型上产生对映体选择性毒性差异,并探讨了产生立体选择性毒性差异的机理。具体研究如下: 用HPLC法在四根多糖类手性柱(Chiralpak AD,Chiralpak AS,Chiralcel OD和Chiralcel OJ)对五个芳氧基乙酰氧基膦酸酯系列化合物进行了对映体拆分。通过条件的优化,Chiralpak AD柱表现出最好的手性分离能力,它能使五个手性膦酸酯系列化合物的对映体均达到基线分离(Rs 1.5)。然后在Chiralpak AD柱上考察了流动相成分、化合物结构式,柱温以及流速对对映体分离的影响。结果发现不同结构的膦酸酯化合物在不同手性柱上产生的手性识别机制是不同的;在合适的极性调节剂类型下,流动相的极性越低越有利于对映体的分离,但是对映体流出峰的时间会相应的增加;另外这五个化合物的对映体拆分从热力学角度分析受焓变控制的;预测出在较低的手性柱柱温下并以异丙醇(IPA)为极性调节剂是拆分手性OPs的优先选择条件。利用圆二色(CD)检测器得到CD光谱图来确定对映体的出峰次序。 进一步借助多糖类商品化手性柱在HPLC上拆分,在前一部分得到的最佳色谱条件下制备了五个芳氧基乙酰氧基膦酸酯系列化合物的旋光异构体标样。然后通过在体内水生生物大型蚤(D. magna)模型上48 h急性毒性实验,结果发现此类膦酸酯系列化合物虽然在结构上相似,但是它们对D. magna的急性毒性差异很大,并且它们对D. magna的急性毒性存在对映体选择性差异,其中化合物3最毒,其毒性是其它化合物毒性的2~148.5倍。但是在体外乙酰胆碱酯酶(AChE)为模型的靶标酶抑制实验中发现,这五个化合物对AChE的抑制能力很小,并且对D. magna有极高毒性的化合物3对AChE的抑制并不是很大,而对D. magna的毒性属于中毒等级的化合物5,它对AChE的抑制反而相对比较大。 另外我们还借助Chiralcel OJ手性柱在HPLC上拆分并制备敌百虫的旋光异构体标样。以靶标酶AChE为体外模型进行了半抑制实验,结果表明敌百虫的外消旋体及其(±)–对映体对AChE的抑制存在对映体选择性差异,毒性顺序是(–)–对映体﹥(+)–对映体﹥外消旋体。另外通过敌百虫及其各个异构体对AChE抑制动力学研究,对反应物和复合体间的解离常数Kd,磷酸化常数kp,双分子反应速率常数ki进行计算比较,结果发现敌百虫外消旋体及其对映体对AChE的空间取向和磷酰化性能均不相同。 最后我们还研究了一个DTT的替代物AF,它可能对生物体产生的对映体选择性毒性。实验以PC12细胞为体外模型,研究AF对PC12产生的细胞毒性和氧化应激的对映体选择性差异。结果表明,PC12暴露于AF 24h后,S-(+)-AF,R-(–)-AF和(±)-AF使PC12细胞活性分别下降了50.7%,27.5%和38.2%,在最高浓度下,LDH的释放量也存在着明显的对映体选择性差异。另外,结果还表明AF对PC12产生的氧化损伤存在对映体选择性差异,尤其是在高浓度下,S-(+)-AF诱导ROS产生是R-(–)-AF的1.17倍,S-(+)-AF,R-(–)-AF和外消旋体使得SOD活性分别下降了32.9%,16.8%和30.2%,S-(+)-AF使得PC12的CAT的活性要明显低于经R-(–)-AF染毒后的CAT活性,S-(+)-AF,R-(–)-AF和外消旋体使得细胞中MDA水平分别上升了1.46,1.17和1.23倍。 因此,我们无论在开发新的手性农药,或者是使用已经商品化的手性农药,都必须从对映体层面出发来研究手性农药环境化学行为和生态安全效应,以此来选择一个高药效、低毒性的纯对映体的农药结构。这样不仅可以减少环境的污染,还可以节约能源的使用,符合清洁生产和可持续发展的要求。
【学位授予单位】:浙江工业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:TQ450.1

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【参考文献】
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