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《浙江工业大学》 2017年
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异烟肼的工艺参数优化及其杂质传递与检测分离研究

向联安  
【摘要】:异烟肼是一种单胺氧化酶抑制剂,临床上用于预防和治疗结核病,是重要的一线药物。异烟肼主要通过化学合成方法生产,因合成过程多个步骤中都会引入杂质,因此,杂质的转移和检测分离对于药物质量的控制十分关键。本论文对异烟肼合成工艺参数进行优化,并通过对起始原料、合成过程的副反应、催化剂及工艺过程的研究分析,重点探索了异烟肼生产合成过程产中的杂质传递,并采用高效液相色谱方法,对杂质的检测分离及相应的色谱条件进行研究,为进一步工业化生产异烟肼的研究提供一定的理论基础;同时,还考察了异烟肼的稳定性,以有效地控制异烟肼成品的质量。主要内容和结果如下:1.对异烟肼生产工艺参数进行优化,减少4-氨基-3,5-二(4-吡啶)-1,2,4-三氮唑杂质的生成,并在反应液中增加对该杂质的监控,使其在后续的生产中被稳定有效的控制,并采用红外、核磁共振、质谱以及X-射线衍射对优化后的产品进行结构表征和晶型的确定。2.从起始原料方面进行研究,分析表明4-氰基吡啶和3-氰基吡啶在异烟肼工艺中未传递,然而3-氰基吡啶以烟酰胺和烟酸形式在水解反应液、置换反应液中存在;所用到的金属类催化剂有少量残留在4-氰基吡啶中,却未传递到成品中;精制萃取过程中的有机溶剂在4-氰基吡啶和异烟肼成品中未检出,表明甲苯和吡啶未传递到成品中;在置换反应液中,存在杂质异烟酸和水合肼的反应,生成的4-氨基-3,5-二(4-吡啶)-1,2,4-三氮唑在置换反应液中检出;经过脱色、精制等提纯工艺处理后,上述检测的杂质均未检出,然而催化剂锰粉在三批成品中检出,其锰含量分别为0.5 ppm、1 ppm和1 ppm,远远低于标准250 ppm。3.对异烟肼中的主要杂质异烟酰胺,异烟酸,4-氨基-3,5-二(4-吡啶)-1,2,4-三氮唑进行定量方法验证,其色谱条件为流动相:0.02 mol/L磷酸氢二钠溶液(磷酸调节 pH=6.0):甲醇(85:15);色谱柱:Thermo Syncronis C18,250 mm×4.6 mm,5μm;检测波长:262 nm;流速:1.0ml/min;柱温:25℃;进样量:10μl,为异烟肼的杂质检测分离提供一定的方法依据。4.对异烟肼的稳定性进行了系统研究,从酸、碱、氧化、高温、高湿以及光降解方面进行了影响因素试验,其中碱降解影响比较大,用氢氧化钠进行破坏4h后,主成分含量降低了 6.97%;同时,对异烟肼分别进行长期和加速实验,表明12个月内和6个月内相对稳定且无新杂质生成。
【学位授予单位】:浙江工业大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.6

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李滋;于润芳;侯宁;刘帅;王卫;;柱前衍生化HPLC法测定异烟肼注射液中游离肼的含量[J];药物分析杂志;2017年02期
2 康建磊;;浅谈化学合成原料药的杂质谱分析[J];中国医药工业杂志;2016年08期
3 许红霞;杨少辉;邢健昆;;新型抗结核药及其候选药物的研究进展[J];中国药房;2015年04期
4 王宏亮;陈震;;化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较[J];中国新药杂志;2014年09期
5 段孝刚;张富成;;氨氧化法合成4-氰基吡啶催化剂的研究[J];科技资讯;2013年36期
6 肖海霞;胡永峰;余新海;孙红文;;抗结核药的合理联用[J];中国药房;2011年16期
7 陈震;;异烟肼原料药的杂质分析和控制的探讨[J];中国临床药理学杂志;2010年10期
8 张哲峰;;药物杂质研究中风险控制的几个关键问题[J];现代药物与临床;2010年05期
9 刘家成;高琦宽;;4-氨基-3,5-二(4-吡啶)-1,2,4-三氮唑的新合成方法[J];化学试剂;2008年04期
10 岳志华;牛秀华;;HPLC法测定对氨基水杨酸异烟肼中异烟肼的含量及有关物质的研究[J];药物分析杂志;2005年12期
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 杭菊英;浊点萃取—高效液相色谱法同时测定异烟肼、利福平和吡嗪酰胺[D];南京农业大学;2009年
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 刘小燕;张晓明;常琦;杜兴;杨平荣;;梯度洗脱-HPLC法测定异烟肼及其片剂中有关物质[J];药物分析杂志;2018年05期
2 李鹏;刘亚莉;景晓宁;严拯宇;;顶空气相色谱法测定帕瑞昔布钠起始原料中残留溶剂[J];中南药学;2018年02期
3 高敏;;健脾活血中药联合抗结核化疗方案治疗肠结核疗效及对T淋巴细胞亚群、肠黏膜屏障功能的影响[J];现代中西医结合杂志;2018年03期
4 王旸;李眉;;FDA立卷审查标准对仿制药一致性评价工作的借鉴[J];中国新药杂志;2017年24期
5 戚飞;;试述有机化学在药物研发中的作用[J];化工管理;2017年35期
6 赵玉;王福生;;原料药的杂质谱分析技术要点探析[J];煤炭与化工;2017年07期
7 肖海霞;汪春蕾;胡永峰;邓其军;江祎;胡霞敏;;武汉市某区肺结核患者抗结核治疗的药物不良反应分析[J];现代预防医学;2017年08期
8 靳贵英;;药用辅料β-环糊精中7种重金属元素的分析[J];今日药学;2017年04期
9 李滋;于润芳;侯宁;刘帅;王卫;;柱前衍生化HPLC法测定异烟肼注射液中游离肼的含量[J];药物分析杂志;2017年02期
10 赵菊芳;郝金奇;侯瑞丽;韦丽琴;;肺结核治疗过程中耐药性和肝损害的现状研究[J];包头医学院学报;2016年12期
中国硕士学位论文全文数据库 前2条
1 向联安;异烟肼的工艺参数优化及其杂质传递与检测分离研究[D];浙江工业大学;2017年
2 张琪;特征光谱技术在含氮杂环类药物晶型结构分析中的应用[D];中国计量学院;2016年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 殷春阳;冷东雷;何仲贵;;抗结核药物的研究进展[J];沈阳药科大学学报;2015年01期
2 ;资讯[J];中国食品药品监管;2014年10期
3 廖艳;彭双清;张立实;;异烟肼致肝脏毒性的蛋白质组学分析[J];中国新药杂志;2011年01期
4 陈震;;异烟肼原料药的杂质分析和控制的探讨[J];中国临床药理学杂志;2010年10期
5 郭晓燕;张惠勇;鹿振辉;耿佩华;;中医药治疗耐药肺结核的研究进展[J];时珍国医国药;2010年08期
6 王天才;周金培;张惠斌;;抗结核药物的研究进展[J];中国药科大学学报;2010年04期
7 张志华;吴红海;薛改;郭丁妮;侯艳宁;;异烟肼和利福平合用及异烟肼代谢物对人肝细胞的毒性作用[J];中国医院药学杂志;2010年08期
8 胡永峰;肖海霞;;“三子二皮泻肺汤”配合抗痨治疗结核渗出性胸膜炎75例[J];江苏中医药;2010年03期
9 温宇;;母牛分枝杆菌菌苗和草分枝杆菌菌苗辅助治疗初治涂阳肺结核的近期疗效观察[J];临床肺科杂志;2009年10期
10 王欣瑜;张静霞;曹胜华;;利福霉素类衍生物的研究进展[J];国外医药(抗生素分册);2008年06期
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1 谢夏丰;浊点萃取—高效液相色谱法测定金属离子的研究[D];浙江大学;2005年
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1 吴珂;赵冠人;陈明;彭明丽;;钴60γ射线辐射对异烟肼稳定性的影响[J];中国药师;2017年11期
2 王朝虹;王志萍;;高效液相色谱-质谱联用测定异烟肼[J];刑事技术;2008年04期
3 范善海;陈素俭;;气相色谱法测定异烟肼片的含量[J];海峡药学;2007年02期
4 陈伟;异烟肼中毒1例[J];中国误诊学杂志;2005年12期
5 吕长淮;紫外分光光度法测定药片中异烟肼的含量[J];安徽医药;2005年03期
6 张江清;高效液相色谱法测定异烟肼片的含量[J];海峡药学;2005年01期
7 王雅蓉;紫外分光光度法测定异烟肼片的含量[J];海峡药学;2005年02期
8 布仁吉日嘎拉,红星;蒙西医结合抢救重度异烟肼中毒1例[J];中国民间疗法;2002年02期
9 魏汝明;异烟肼致短暂失明1例报告[J];陕西医学杂志;2001年12期
10 李金泉;异烟肼引起中枢神经系统损害13例分析[J];临床肺科杂志;2000年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 陈维容;;中西医结合治疗异烟肼反应辨析[A];全国第六届中西医结合呼吸病学术研讨会论文汇编[C];2002年
2 万静;杜炜;陈锐;邱雪菲;过岚;;44例急性异烟肼中毒分析[A];《中华急诊医学杂志》第九届组稿会暨第二届急诊医学青年论坛全国急危重症与救援医学学习班论文汇编[C];2010年
3 潘玉兰;;利福平和异烟肼并用对肝功影响观察[A];结核病和呼吸疾病诊治进展及治疗中肝损害专题研讨会资料汇编[C];2013年
4 许英;;异烟肼致腹泻一例报道[A];结核与肺部疾病论文集[C];2006年
5 董云湘;石家龙;李红斌;;抢救2例异烟肼中毒体会[A];中华医学会全国第五次急诊医学学术会议论文集[C];1994年
6 郑国琴;;异烟肼所致精神异常患者的心理护理[A];全国精神科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2006年
7 关志华;金德福;费书民;;异烟肼致过敏性紫癜15例临床分析[A];中国防痨杂志2003第25卷增刊——2003年中国防痨协会全国学术会议论文集[C];2003年
8 张洪新;;异烟肼致精神障碍37例临床分析[A];中国心理卫生协会石油石化分会成立暨第四届石油石化心理卫生学术研讨会论文集[C];2004年
9 夏庆春;何其庄;李兴玉;彭子飞;孙大志;;稀土、钼酸、1,3-二苯基-4-吡唑甲醛缩异烟肼三元配合物的合成,表征及抗癌活性的研究[A];第六届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2009年
10 史慧勤;张利军;彭双清;;应用模式动物斑马鱼观察异烟肼的一般毒性作用[A];2010年全国药物毒理学学术会议论文集[C];2010年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 湖北黄石市黄颡口医院 费国文;服用异烟肼要补铜和锌[N];光明日报;2000年
2 北京公安医院 袁克俭;服用异烟肼 须注意[N];家庭医生报;2003年
3 上海市执业药师协会 邬时民;有些中药不宜与异烟肼同服[N];大众卫生报;2014年
4 李国安;癫痫并结核 别用异烟肼[N];家庭医生报;2005年
5 泳之;服异烟肼转氨酶升高是否立即停药?[N];大众卫生报;2006年
6 常怡勇;服异烟肼别吃鱼[N];大众卫生报;2009年
7 张旻炜 刘文芳 陈小云;异烟肼治疗菌痢[N];农村医药报(汉);2006年
8 湖南省结核病防治所主任医师 白丽琼 徐祖辉;肺结核二级预防 异烟肼仍是首选[N];大众卫生报;2014年
9 吴承杰;警惕异烟肼致乳腺增生[N];农村医药报(汉);2009年
10 湖南省胸科(结核病)医院耐药科主任医师 杨坤云;避免单用异烟肼 减少耐药病例[N];大众卫生报;2014年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 莫凌;异烟肼耐药相关基因及其功能分析[D];复旦大学;2003年
2 陈沛冬;脑脊液置换加鞘注异烟肼及地塞米松在结核性脑膜炎治疗中的价值—荟萃分析[D];复旦大学;2012年
3 张志华;异烟肼和利福平合用致肝细胞毒性及药物保护机制探讨[D];河北医科大学;2009年
4 王会学;局部植入治疗骨与关节结核药物缓释体的制备与特性研究[D];第二军医大学;2011年
5 黄少君;分子生物学诊断新方法在淋巴结结核诊断中的应用研究[D];北京市结核病胸部肿瘤研究所;2016年
6 蒋正静;过渡金属的氮杂环配合物、稀土金属离子诱导的簇合物的合成及结构研究[D];南京理工大学;2009年
7 庞晓阳;多联一线抗结核药物壳核结构微球的制备及其生物安全性评估[D];中南大学;2014年
8 林辉;重庆市结核病耐药的流行病学调查及耐药相关基因分子特征研究[D];第三军医大学;2008年
9 司晓晶;碳基纳米复合材料修饰电极的制备及其在药物分析中的应用[D];上海大学;2016年
10 王槐栋;基于生物信息学对耐药结核分枝杆菌潜在药物靶点的挖掘分析[D];吉林大学;2016年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 向联安;异烟肼的工艺参数优化及其杂质传递与检测分离研究[D];浙江工业大学;2017年
2 夏昊云;异烟肼等药物的电化学测定应用研究[D];扬州大学;2006年
3 余丽;异烟肼/链霉素耐药结核分枝杆菌新耐药位点筛查[D];华南理工大学;2016年
4 陈欢;基于肺痨康联合异烟肼对耐药性结核小鼠肺、脾组织的影响探讨肺痨康的增效作用[D];成都中医药大学;2016年
5 潘爱珍;TaqMan-MGB荧光定量PCR用于结核分枝杆菌异烟肼耐药的研究[D];中国疾病预防控制中心;2010年
6 帅真;甲醛与碱金属离子、异烟肼与有机小分子相互作用激发态的理论研究[D];西南大学;2017年
7 黄晓林;结核分枝杆菌KatG基因突变与异烟肼耐药的关系[D];河北联合大学;2011年
8 范怀玉;噬菌体生物扩增法快速测定结核分枝杆菌对异烟肼和利福平的耐药性[D];苏州大学;2008年
9 刘淑平;利福平异烟肼肺靶向微球的研究[D];沈阳药科大学;2006年
10 胡咏梅;异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的临床药代动力学研究[D];安徽医科大学;2002年
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