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新型烯丙基查尔酮类PTP1B制剂的设计合成及药理活性研究

陈慧珍  
【摘要】:糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,其长期存在的高血糖,最终导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经发生慢性损害和功能障碍。糖尿病分为I型、Ⅱ型、妊娠糖尿病、和其他类型糖尿病,其中Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的绝大部分,其主要诱因是胰岛素敏感性降低或者胰岛素缺乏,引起胰岛素信号通路传导紊乱及减弱胰岛素与胰岛素受体的相互作用。研究发现,蛋白酪氨酸磷1B(protein tyrosine phosphatase,PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(protei tyrosine phosphates,PTPs)家族中的一个经典非受体型酪氨酸磷酸酶。PTP1B可以通过对胰岛素受体及其底物的去磷酸化来负性调控胰岛素的信号传导,使胰岛素作用减弱,在胰岛素信号通路中起着负调节作用。目前,PTP1B是学术界公认的糖尿病和肥胖症治疗药物靶点。近年来,大量的PTP1B抑制剂被相继报道或进入临床研究。大量抑制剂虽然具有较好的PTP1B抑制活性,但结构中存在的大极性磷酸或羧酸团,最终导致抑制剂脂溶性偏低,而存在细胞膜通透性差、生物利用度较低等成药性缺陷。此外,由于T-细胞蛋白酪氨酸磷酸酯酶(TCPTP)与PTP1B高度同源,致使大多抑制剂也存在激酶选择性选择性差而具有多种毒副作用,在临床上受到极大限制。因此,探索发现结构新颖、具有较好抑制活性、和类药性的PTP1B-抑制剂具有重要意义。本论文主要以先前报道的具有潜在PTP1B抑制活性的天然产物甘草查尔酮E(Licochalcone E)为先导化合物,保留查尔酮-B环5位含有2,3-二甲基烯丙基取代基不变的前提下,对查尔酮的其他换上取代基进行结构修饰和改造,设计合成了39个新的查尔酮化合物,并对其进行生物学评价和初步的构效关系(SAR)和定量构效关系QSAR分析。药理活性筛选表明大多数化合物对PTP1B具有较好的抑制活性,其中化合物23抑制效果最好,其IC_(50)值为0.57μM。药理研究机制发现化合物23通过激活Ⅱ型糖尿病db/db小鼠中的IR途径显示出明显的保肝特性。进一步通过计算机辅助分子对接实验结果表明化合物23可以有效地将WPD环从活性位点的“关闭”转变为“开放”状态,从而达到对PTP1B的特异性抑制效果。本文的系列研究为今后新型高效PTP1B抑制剂的研究和开发提供了新的先导化合物。


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