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《中国科学技术大学》 2010年
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抑郁症相关蛋白树突细胞核蛋白-1对促肾上腺皮质激素释放激素调节的研究

周甜  
【摘要】:抑郁是一个与悲痛和哀伤紧密相关的正常情感,但即使消除导致抑郁的外部环境因素,情绪也不会因此缓和。抑郁情绪的堆积导致抑郁症,而导致抑郁症的外部原因并不确定,抑郁症常见的严重症状一般是没有特定的直接性外源因素。抑郁症的诊断是根据情绪的不同变化,具有悲伤,易怒的特征并伴随有至少一些心理或生理性疾病的改变,例如睡眠、食欲、性欲等紊乱,便秘,哭泣,失去工作或与朋友相处时的快乐,有自杀想法,语言、行动迟缓等。这些改变至少要持续两周并且相当程度的影响着与工作、家庭间的关系。抑郁症是一个由不同因素形成的精神障碍,具有高度变化的过程,对于抗抑郁药物治疗的反应也不一致,至今抑郁症的发病机制尚不明确。目前已知的抑郁症发病机理可能包括:1)遗传因素;2)单胺类缺乏假说;3)应激,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA-axis)和生长因子。HPA轴在抑郁症的过度激活可能由于遗传因素或是早期发育/整个生命活动中受到的后抑刺激。在下丘脑内,至少有五个相互作用的肽能系统参与了抑郁症发生所表现出的症状。 其中,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是在下丘脑肽能中控制HPA轴的关键,在机体内对应激反应起到十分重要的作用。CRH第一次是由Vale提出,它是一个由41个氨基酸构成的下丘脑神经肽,可以分泌促肾上腺皮质激素和p内啡肽(Vale et al.,1981)。CRH在各个物种中具有相对的保守性,在人(Shibahara, Morimoto et al.1983)、大鼠(Rivier, Spiess et al.1983)、绵羊(Vale, Spiess et al. 1981)、马(Livesey, Carne et al.1991)以及牛(Esch, Ling et al.1984)中分别都有发现。其中人、大鼠和马的CRH具有相同的结构特征。当机体受到外界应激刺激后,CRH在下丘脑室旁核(PVN)神经肽的合成增加,通过神经纤维传递,经正中隆起(median elemence, ME),通过垂体门脉系统,运送到腺垂体(adrenohypophysis),刺激促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin, ACTH)从腺垂体细胞释放(Vale et al.,1981); ACTH释放到体循环内,(在人体内)导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素;最后,糖皮质激素又负反馈调节ACTH及CRH (Erkut, Pool et al.1998)。 最近的研究表明树突状细胞核蛋白-1(DCNP1)是抑郁症新发现的可能候选基因产物。在DCNP1氨基酸序列5'端,第117位密码子T等位基因编码一个提前终止的截短型DCNP1(DCNP11-116),而A等位基因则编码全长的DCNP1。由于之前有报道DCNP1与抑郁症相关(Willis-Owen, Shifman et al.2006),因此我们想在实验中研究是否两种类型的DCNP1都可能相互作用于CRH。由于CRH在应激反应以及抑郁症发病中的重要关系,因此也可以证明DCNP1在抑郁症中可能发挥的作用。我们通过激光显微切割技术和qPCR实验发现DCNP1的mRNA水平在抑郁症病人中相对于正常对照组有明显的增加;另外,我们还利用荧光免疫组织化学和激光共聚焦技术发现DCNP1在下丘脑室旁核与CRH有共定位现象。最后,在人的胚胎肾细胞实验中,采用染色体免疫沉淀技术发现全长的DCNP1可以与CRH相互作用,并且通过荧光素酶活性报告基因实验中发现全长DCNP1可以在细胞中激活CRH启动子;而截短型DCNP1 (DCNP11-116)并没有发现对CRH有明显的作用。因此我们提出全长的DCNP1可能在抑郁症发病机理中通过增强下丘脑室旁核中CRH的表达在抑郁症病人中也发挥了作用。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R749.4

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