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《中国科学技术大学》 2011年
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小鼠慢性应激模型海马中tau蛋白磷酸化及其对线粒体轴浆运输的影响

张立风  
【摘要】:Tau蛋白是一种微管相关蛋白,其磷酸化受到严格调控,在神经元中和轴浆运输密切相关。据研究报道,急性应激中,啮齿类动物海马中tau蛋白的磷酸化和下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamo-Pituitary-Adrenal,HPA)轴的过度激活密切相关。而在抑郁病人中,HPA轴的过度激活是基本的特征之一。因此,在抑郁症中,tau蛋白的磷酸化情况以及和轴浆运输的关系需要进一步研究。我们的假设是:在抑郁模型中,HPA轴的过度激活会引起tau蛋白的过度磷酸化并进一步影响到轴浆运输。 为验证该假设,我们首先建立了母子剥夺抑郁模型,对其进行了行为学测试,并检测了HPA轴活性。然后检测了海马中tau蛋白的磷酸化水平。为了研究轴浆运输的变化,我们选择了检测海马突触体中线粒体水平的变化。结合CRH(Corticotropin-Releasing Hormone,CRH)受体1(CRH Receptor1,CRHR1)和糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor,GR)的拮抗剂,研究了CRH直接的中枢作用机制和HPA轴的反馈机制在tau蛋白磷酸化和线粒体运输中的作用,。为了进一步检测tau蛋白磷酸化和线粒体运输的关系,我们用实时成像技术,观察当原代神经元中tau蛋白磷酸化水平发生变化时线粒体运输的动态变化。结果发现: 1.母子剥夺抑郁模型具有典型的抑郁样行为和过度激活的HPA轴。 在旷场、糖水偏好和明暗箱行为学测试中,抑郁模型具有典型的抑郁样行为。和对照组相比,抑郁模型具有显著升高的血浆cortitosterone和下丘脑CRH mRNA水平。 2.抑郁模型海马中tau蛋白的磷酸化水平显著升高。 和对照组相比,抑郁鼠的海马中tau蛋白的总表达水平没有显著变化,但在在AT-8磷酸化位点显著升高,在tau-1非磷酸化位点显著降低。 3.抑郁模型海马突触体中的线粒体水平显著升高。 和对照组相比,抑郁模型海马突触体中的线粒体水平显著升高。 4. CRHR1而不是GR介导了tau蛋白的磷酸化水平升高和突触体中线粒体水平的升高。 CRHR1的拮抗剂CP154526能显著降低tau蛋白的磷酸化,并能恢复突触体中线粒体的水平,而GR的拮抗剂RU486却没有这些作用。 5.在原代神经元中,当tau蛋白磷酸化水平降低时,线粒体的轴浆运输水平下调。我们用锂盐抑制Gsk3beta的活性从而降低原代神经元中tau蛋白的磷酸化水 平,我们观察到线粒体的轴浆运输水平显著下降。 上述结果表明,在抑郁模型中CRHR1介导了tau蛋白的过度磷酸化,同时伴随着突触体中线粒体水平的升高。这向我们揭示,在抑郁模型中,CRH的中枢作用参与了线粒体运输的调控,这可能为研究抑郁发病机制提出了一条新思路。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R749.4;R-332

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