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《中国科学技术大学》 2011年
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CIP2A在肺癌中的表达及其抑制剂的抗癌作用实验研究

马亮  
【摘要】:肺癌目前是世界上最常见的恶性肿瘤,每年全世界约有150万新发病例,占所有诊断出的癌症的12%,已经成为威胁人类健康的巨大杀手。虽然目前在肺癌治疗方面取得很大进展,但病人预后率依然很差(5年的生存率低于15%),因此迫切需要探索新的更有效的治疗方法。 CIP2A(磷酸酶PP2A癌性抑制物)最先是在肝癌病人中发现的一种自身抗原,后来研究显示,CIP2A能抑制PP2A介导的c-Myc去磷酸化活性,进而稳定c-Myc,并参与癌细胞的增殖和转化过程。但是,迄今为止,有关CIP2A功能方面的研究以及CIP2A相关通路的调节还远没有阐述清楚。此外,CIP2A在肺癌病人癌组织标本中的表达情况、在肺癌中的功能、能否作为潜在的肺癌治疗靶点以及筛选灭活CIP2A蛋白的化合物用于肺癌的治疗等还有待于深入探讨。本文主要从以上几个方面进行研究。 首先,我们用Western blot方法比较了正常的肺组织细胞(胚肺成纤维细胞和正常的支气管上皮细胞)和肺癌细胞系中CIP2A蛋白的表达情况,结果发现CIP2A蛋白在肺癌细胞系中的表达显著高于肺部来源的正常细胞系。接下来,我们在病人标本中验证这一现象。为此,我们采集了60例肺癌病人标本和对应的正常的肺组织,利用Western blot、RT-PCR以及免疫组化方法,我们发现与细胞系的结果一致,CIP2A在肺癌病人癌组织中表达量显著高于癌旁组织,所检测的60例肺癌病人标本中有38例高表达CIP2A,占所检测标本数的63.3%,而在同一病人的癌旁正常组织则检测不到表达或低表达。多元逻辑回归分析显示CIP2A高表达与吸烟显著相关。通过小RNA干扰(siRNA)的方法沉默CIP2A表达,能显著抑制肺癌细胞系的增殖以及克隆形成能力。在此基础上我们尝试寻找能参与调节CIP2A蛋白表达的化合物,结果我们发现中药来源的小分子化合物rabdocoetsin B能从转录水平显著下调CIP2A蛋白,并抑制CIP2A参与调节的Akt信号通路。此外,rabdocoetsin B还可以抑制多种肺癌细胞系的增殖并诱导凋亡。有趣的是,我们还发现另外一个提取自中草药的化合物LTZ010能通过泛素-蛋白酶体通路引起CIP2A的快速降解,且具有很好的体内、外抗肿瘤活性。 总之,我们研究结果显示CIP2A蛋白可作为一个有前途的新的肺癌治疗靶点,rabdocoetsin B和LTZ010作为两个能下调CIP2A蛋白的天然化合物,具有潜在的肺癌治疗应用前景。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R734.2

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